在進(jìn)行藥品的無菌加工過程中，采用不同的技術(shù)來確保藥品的安全是至關(guān)重要的。在這方面，無菌灌裝線通過采用隔離系統(tǒng)可以實現(xiàn)多種方式的應(yīng)用。

這些隔離系統(tǒng)中，隔離器具有完全封閉灌裝和完成單元的特點，包括物料傳送室（MTC）等區(qū)域，用于無菌引入和取出物品。限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）包括：

• 被動式 RABS（采用硬質(zhì)外殼、溫度控制、周圍潔凈室的層流）。
• 主動式限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（通過專有通風(fēng)裝置、高效空氣過濾器實現(xiàn)層流）。
• 主動式 cRABS（潔凈室通風(fēng)和再循環(huán)通風(fēng)與封閉式 RABS 分離，濕度控制）。

B 級以上潔凈室必須配置限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)，而潔凈室根據(jù)不同等級（A、B、C、D）分為四個等級。A 級潔凈室微生物污染最少。根據(jù) ISO 14644-1 標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室根據(jù)每容積可容納的顆粒數(shù)量被劃分為不同等級，ISO 1 到 ISO 9，其中 ISO 1 是最為純凈的。在用于灌裝的 RABS 或隔離器內(nèi)，空氣質(zhì)量的設(shè)計達(dá)到 A 級（ISO 5）標(biāo)準(zhǔn)。

RABS 系統(tǒng)的空氣通常由潔凈室的集料提供。由于操作人員與隔離器內(nèi)部之間的物理隔離大大增加，因此隔離器通常在 C 級（ISO 7）或 D 級（ISO 8）潔凈室中運行。

盡管如此，僅通過封閉灌裝線來防止環(huán)境影響并不能充分實現(xiàn)無菌生產(chǎn)。作為隔離裝置的一部分，必須采用凈化技術(shù)來消除成品受到微生物或無活力顆粒污染的風(fēng)險。

因此，除了溫度和濕度調(diào)節(jié)系統(tǒng)外，隔離器還包括可重復(fù)進(jìn)行生物去污（滅菌）的自動處理單元，主要采用氣化 H2O2。此外，如前所述，隔離器還需要將產(chǎn)品、主要包裝材料和部件無菌轉(zhuǎn)移到機器外殼中的系統(tǒng)。

過氧化氫（H2O2）去污技術(shù)

過氧化氫的抗菌作用早已為人所熟知。在過去的二十年里，使用液態(tài)過氧化氫進(jìn)行凈化已成為食品行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)方法，然而在制藥行業(yè)卻鮮有人知。潔凈室凈化是制藥業(yè)消毒劑的主要領(lǐng)域之一，主要采用噴灑過氧乙酸和氣化甲醛。

隨著用于制藥無菌灌裝的隔離器技術(shù)的"發(fā)明"，過氧化氫的去污能力被（重新）發(fā)現(xiàn)。

相較于液體噴灑，使用過氧化氫蒸氣具有許多優(yōu)勢。與液體噴灑相比，蒸發(fā)的 H2O2 能夠更迅速廣泛地分布，滲透性更好。同時，通氣時間更短，因為液體引入更少。

時間和殘留濃度方面

如今，使用隔離器技術(shù)以最大程度地降低污染風(fēng)險已成為不爭事實。盡管監(jiān)管機構(gòu)已接受隔離器技術(shù)的去污效果，但隔離器技術(shù)供應(yīng)商仍需應(yīng)對其他挑戰(zhàn)。首先，采用隔離器后，不同批次的生產(chǎn)間隔時間被延長至數(shù)小時甚至數(shù)天。

非生產(chǎn)時間是制藥公司不采用隔離器的主要原因。

第二個挑戰(zhàn)是（目前仍然是）殘留濃度：H2O2 可能會影響藥品中的原料藥。因此，權(quán)威機構(gòu)建議將時間加權(quán)暴露限制在 0.5 至 1.0 ppm 之間。在過去的幾年里，隨著生物制藥的增加，這一過程受到了廣泛關(guān)注。

眾所周知，許多以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥品對 H2O2 的暴露非常敏感。

關(guān)于上述兩個問題，在過去的幾年里已經(jīng)取得了一些改進(jìn)，制藥行業(yè)對隔離器的使用也在大幅增加。盡管如此，隔離器供應(yīng)商仍在不斷被要求縮短 H2O2 周期時間，同時降低殘留濃度。

目前最著名的創(chuàng)新之一就是所謂的"催化曝氣"，它可以安裝在開環(huán)凈化工藝中并進(jìn)行改造。對實施前后的周期時間和 H2O2 濃度變化情況進(jìn)行了研究。據(jù)報告，升級催化轉(zhuǎn)換器后，從泄漏測試到完成曝氣的"總"凈化周期時間從 5 小時 30 分鐘縮短到 2 小時 45 分鐘。

增加催化板后，不再需要長時間的加熱曝氣階段來實現(xiàn)氣化 H2O2≤1.0 ppm 的目標(biāo)。

其他制藥公司最初指定的通氣量為 0.5 ppm H2O2，但后來決定使用與改造前相同的通氣參數(shù)，將目標(biāo)值降至 0.05 ppm。

進(jìn)一步減少：直接噴射技術(shù)的創(chuàng)新

最近開發(fā)的一項技術(shù)證明，去污周期比上述規(guī)定的時間還要短。其核心理念在于減少注入時間（D 值）。因此，總曝氣時間和總周期時間都會大大縮短。

D 值根據(jù) DIN EN ISO 11138-1 標(biāo)準(zhǔn)確定。

在 CG 膜的上方和再循環(huán)過濾器的下方，有一系列經(jīng)過精心布置的噴嘴，用于噴灑由開環(huán)發(fā)生器提供的 H2O2 蒸汽。干燥劑通過 CG 膜自上而下進(jìn)入隔離器的操縱裝置。由于再循環(huán)管道中的壓差較小，一些空氣會進(jìn)入高效過濾器。眾所周知，一些塑料材料（如 HEPA 過濾器復(fù)合物和 CG 膜）在注入過程中會吸收一些 H2O2，在曝氣過程中會緩慢解吸。

將 H2O2 從 CG 膜上部分布和直接注入相結(jié)合，有望改善去污過程的效果。新工藝包括將 H2O2 直接引入操縱裝置。這樣做的目的是使 H2O2 蒸汽更接近潛在最壞情況下的使用點，通過噴嘴在隔離器內(nèi)產(chǎn)生湍流，而不會產(chǎn)生顆粒。

在新開發(fā)的第一步中，隔離器供應(yīng)商像往常一樣在 CG plenum 內(nèi)安裝了幾個 H2O2 噴嘴，但又在 CG 膜（圖 1）下方或灌裝機上方增加了幾個噴嘴作為旁路。這些開發(fā)首先是針對無菌測試隔離器進(jìn)行的。在這里，一般目標(biāo)和要求與生產(chǎn)隔離器相同：節(jié)省凈化時間和最大限度地降低殘留濃度。額外的直接注射噴嘴帶來了非?？上驳慕Y(jié)果。

表 1 中的數(shù)據(jù)是同一供應(yīng)商的不同無菌測試隔離器之間的比較。無菌測試隔離器安裝在幾家公司（"客戶 1"使用同一供應(yīng)商提供的兩種不同的無菌測試隔離器）。"客戶 5"是第一家安裝了新型直接注射技術(shù)第一版的公司。

客戶 5 數(shù)據(jù)及新技術(shù)優(yōu)化

"客戶 5" 獲得的數(shù)據(jù)代表了新開發(fā)系統(tǒng)的第一個版本，而直接噴射技術(shù)的積極影響顯而易見。盡管所分析的客戶裝置的前提條件（例如隔離器的體積）各不相同，但數(shù)據(jù)顯示了采用新技術(shù)后在 H2O2 注入量、D 值和總循環(huán)時間方面的潛在節(jié)約效果。圖 2 展示了"客戶 5"的整個凈化過程。

考慮到這些結(jié)果，一個值得探討的問題是是否能夠進(jìn)一步改善直接和間接噴射相結(jié)合的積極影響，實現(xiàn)更好的湍流和更少的 H2O2 消耗，從而縮短循環(huán)時間。開發(fā)過程的目標(biāo)是分析直接注射噴嘴的最佳位置。

經(jīng)驗豐富的制藥工程師了解操作裝置的幾何形狀、所安裝的系統(tǒng)以及相鄰系統(tǒng)的影響，以及它們?nèi)绾斡绊憹撛诘淖顗那闆r BI 位置，從而影響整個凈化過程。因此，H2O2 噴射噴嘴的布置是以灌裝機和隔離器的幾何尺寸為基礎(chǔ)的，以便更快地殺滅生物指示劑（BI）。開發(fā)人員的假設(shè)在模擬模型中進(jìn)行了檢驗。最后，通過綜合這些知識，得出了關(guān)于直接噴射噴嘴最佳位置的一般性結(jié)論。

對于每個項目而言，直噴射噴嘴的最終位置必須根據(jù)灌裝機和封口機的具體幾何形狀來確定。盡管如此，我們可以說：

• 與第一版相比，一些直接噴射噴嘴現(xiàn)在放置在操縱裝置內(nèi)，更靠近機器及其底板（圖 3）。
• 直接注射噴嘴的典型位置是在操作單元的角落里，大約在機器底板和 CG 膜之間的一半處。

為了供應(yīng) H2O2，所有附加管道都可以安裝在隔離器的雙層壁內(nèi)。設(shè)計過程還必須考慮整個系統(tǒng)中不同噴嘴處氣化 H2O2 的體積和速度（壓力）分布。因此，隔離器內(nèi)的所有管道裝置、模擬風(fēng)門和控制系統(tǒng)都要重新設(shè)計。

• 在新項目中，現(xiàn)在可以通過可編程設(shè)定點分別調(diào)節(jié)通向 CG plenum 和操縱裝置的氣流。

此外，工程師還對噴嘴本身的幾何形狀進(jìn)行了優(yōu)化，以便在減少 H2O2 消耗和縮短周期時間的同時，實現(xiàn)可靠、安全的凈化過程。

最終設(shè)計評估

同時，已確定直接噴射噴嘴的總體設(shè)計和新項目的規(guī)格。已經(jīng)進(jìn)行了一次內(nèi)部研究，這次是針對一個遵循新設(shè)計原則的生產(chǎn)隔離器。必須指出的是，所獲得的數(shù)據(jù)描述的是一個隔離器的凈化過程，該隔離器缺少一個填充和關(guān)閉裝置、一個機器人、一個運輸耙和其他設(shè)備，而這些設(shè)備將對最終（驗證的）凈化周期產(chǎn)生重大影響。在現(xiàn)階段，這是為新開發(fā)的系統(tǒng)生成數(shù)據(jù)的唯一可行方法，也是將這些數(shù)據(jù)與沒有直接噴射噴嘴的相同隔離器進(jìn)行比較的唯一可行方法。

測試設(shè)計評估了一臺為客戶制造的 "真實 "隔離器，該隔離器不久將與一臺 "真實 "灌裝和封口機 "集成"。首先可以在不使用直接噴射灌裝噴嘴的情況下對該隔離器進(jìn)行測試。隨后，將這些結(jié)果與安裝了新型直噴式噴嘴的同一隔離器的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。

結(jié)果如下：

• H2O2 噴射階段縮短（孢子減少 10 個菌落，殘留濃度 < 0.5 ppm，[由 Draeger 傳感器檢測到）
• 從之前的 57 分鐘減少到 33 分鐘 ( → -42%)
• 減少 H2O2 的總消耗量
• 從之前的 773.0 克降至 437.0 克 ( → -43 %)
• 由于縮短了 H2O2 注入階段，因此減少了曝氣時間。總周期時間：< 1.5 小時（≤ 0.5 ppm）。

通過比較操縱裝置內(nèi) 39 個相同 BI 位置的 D 值，也可以說明其功效。圖 4 顯示的是采用先前技術(shù)的隔離器，圖 5 顯示的是采用直接噴射噴嘴的同一隔離器（注：填充和關(guān)閉系統(tǒng)、耙子、機器人和其他設(shè)備僅用于說明目的。在確定 D 值時沒有安裝上述任何設(shè)備）。

使用以前的技術(shù)，系統(tǒng)平均 D 值由最壞情況位置 4 和 20 確定，系統(tǒng)平均 D 值分別為 5.2 分鐘和 5.7 分鐘。包含直接噴射噴嘴的隔離器內(nèi)的最壞情況位置改為 BI 位置 37。這里的平均系統(tǒng) D 值為 3.3 分鐘。同樣有趣的是，在第一幅圖中，沒有一個 BI 達(dá)到 "綠色 "狀態(tài)（D 值小于 2.0 分鐘），但有 6 個位置被標(biāo)記為黃色（D 值大于 3.0 分鐘）。

圖 5 顯示的是直接噴射噴嘴系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，大多數(shù) BI 都是 "綠色"。只有一個位置（BI 37）為黃色。此外，新的最壞情況位置顯示沒有潛在的產(chǎn)品接觸風(fēng)險。

結(jié)論

當(dāng)今隔離器技術(shù)的主要優(yōu)勢在于其安全性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性。供應(yīng)商們在保留這些優(yōu)點的同時，積極努力減少非生產(chǎn)時間，即周期時間。隨著生物制藥的崛起，對于殘留濃度非常敏感的以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥品項目越來越普遍，將殘留濃度降至小于 0.5 ppm 已成為標(biāo)配。

通過引入新的直接注射噴嘴技術(shù)來處理 H2O2，操作單元內(nèi)的新技術(shù)產(chǎn)生了積極的效果。首先，通過比較不同有效無菌測試隔離器的數(shù)據(jù)，其中一臺隔離器采用了第一版 H2O2 直接噴射系統(tǒng)，大大縮短了周期時間。其次，測試了一臺生產(chǎn)隔離器（處于早期階段，沒有鄰接系統(tǒng)）：與沒有直接噴射系統(tǒng)的相同生產(chǎn)隔離器相比，它展示了采用直接噴射系統(tǒng)所帶來的顯著成果。這些數(shù)據(jù)代表了直接噴射噴嘴的最終設(shè)計。

新技術(shù)的一個重要積極作用是減少了 H2O2 的消耗，從而降低了灌裝機和封口機表面的應(yīng)力。直接噴射系統(tǒng)可以根據(jù)開環(huán)和雙壁設(shè)計方案進(jìn)行改裝，為隔離器提供了更加高效和可持續(xù)的解決方案。

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