無菌灌裝隔離器

早在 20 世紀(jì) 80 年代，隔離技術(shù)在世界范圍內(nèi)已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，而作為制藥行業(yè)內(nèi)最早引入隔離技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室無菌檢查行業(yè)，在國(guó)際市場(chǎng)上已經(jīng)經(jīng)歷了數(shù)代變更。

無菌灌裝是指在無菌條件下將液體產(chǎn)品（如藥物、食品、化妝品等）灌裝到容器中的過程。無菌灌裝技術(shù)與隔離器設(shè)備相結(jié)合，在制藥和其他需要高度無菌環(huán)境的行業(yè)中的“含金量”不言而喻。

01 隔離器是什么（Who）

隔離器是一種用于隔離和保護(hù)的設(shè)備或裝置，其設(shè)計(jì)和功能旨在防止不同系統(tǒng)或區(qū)域之間的直接聯(lián)系，以減少或消除潛在的干擾、污染或危險(xiǎn)。隔離器的應(yīng)用非常廣泛，在生物制藥領(lǐng)域多用于無菌灌裝。由于藥品直接用于人體，其無菌性直接關(guān)系到患者的安全和健康。因此，無菌灌裝需要在嚴(yán)格的無菌環(huán)境下進(jìn)行，以防止微生物污染。

隔離器根據(jù)其屏保材料可分為硬腔體型和軟腔體型，根據(jù)工作用途可分為工作站 / 實(shí)驗(yàn)艙和傳遞艙，根據(jù)壓力控制可分為正壓型和負(fù)壓型，根據(jù)氣流模式可分為層流型和紊流型，根據(jù)操作模式可分為手套型、半身服型和全身服型。

無菌灌裝隔離器是一種用于制劑無菌灌裝、軋蓋等關(guān)鍵操作過程的設(shè)備，其設(shè)計(jì)和使用旨在最大限度地降低灌裝操作過程受到外部環(huán)境污染的風(fēng)險(xiǎn)。

02 為什么要用無菌灌裝隔離器（Why）

1. 無菌環(huán)境，隔離污染源

首先，隔離器通過物理屏障和正壓系統(tǒng)，將操作區(qū)域與外部環(huán)境隔離，從而確保無菌環(huán)境的維持。其主要功能包括隔離外部污染源，提供無菌環(huán)境和保護(hù)操作人員。
2. 精確高效，優(yōu)勢(shì)盡顯

其次，無菌灌裝作為藥品生產(chǎn)流程中的核心環(huán)節(jié)，其精確性與效率直接關(guān)系到藥品的最終質(zhì)量與成本效益。這一過程要求將具有高度敏感或者高度活性（API）的無菌藥品，在無菌的環(huán)境中，安全地轉(zhuǎn)移至其最終包裝容器，如西林瓶、預(yù)充針、凍存管。

這時(shí)，隔離器使用無菌灌裝在生物制藥領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)就充分發(fā)揮出來了：

1. 提高無菌水平：隔離器能夠提供一個(gè)高度潔凈的無菌環(huán)境，確保藥品的無菌性。
2. 降低污染風(fēng)險(xiǎn)：通過物理屏障和滅菌系統(tǒng)，隔離器能夠顯著降低外部污染物進(jìn)入操作區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)。
3. 提高生產(chǎn)效率：隔離器內(nèi)部的操作環(huán)境穩(wěn)定且可控，有助于提高灌裝效率和產(chǎn)品質(zhì)量。
4. 保護(hù)操作人員：隔離器能夠防止操作人員直接接觸到有害物質(zhì)，降低職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)，保障操作人員的健康和安全。

3. 美卓出品，必屬精品

最后，杭州美卓生物通過多年研發(fā)積累，創(chuàng)新性開發(fā)出適用于實(shí)驗(yàn)室、生物藥品生產(chǎn)區(qū)域、管道、廠房、潔凈室等場(chǎng)所的無菌灌裝隔離器，幫助用戶優(yōu)化研發(fā)成本，為不同的包裝工藝需求提供系統(tǒng)化解決方案，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)檢測(cè)和調(diào)整功能，根據(jù)實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)對(duì)灌裝過程進(jìn)行精準(zhǔn)控制，這些技術(shù)的應(yīng)用為企業(yè)提供了更多的選擇和可能性，幫助他們更好地應(yīng)對(duì)無菌灌裝過程中的挑戰(zhàn)。

03無菌灌裝中隔離器的應(yīng)用（How）

在生物制藥工廠中，無菌隔離器通常被用于以下場(chǎng)景：

西林瓶灌裝：在西林瓶灌裝過程中，無菌隔離器可以確保灌裝區(qū)域的無菌性，防止微生物污染。

凍干機(jī) / 裝載 / 卸載：在凍干過程中，無菌隔離器可以保護(hù)凍干機(jī)內(nèi)部的無菌環(huán)境，防止外部污染物進(jìn)入。

軋蓋過程：在軋蓋過程中，無菌隔離器可以確保軋蓋區(qū)域的無菌性，防止微生物通過瓶蓋進(jìn)入藥品。

隔離器在無菌灌裝的應(yīng)用過程中，所考慮的傳遞 / 轉(zhuǎn)移技術(shù)、內(nèi)部清潔、滅菌 / 去污技術(shù)等關(guān)鍵技術(shù)，對(duì)于確保產(chǎn)品的無菌性和安全性至關(guān)重要。以下是對(duì)這些關(guān)鍵技術(shù)的詳細(xì)分析：

1、傳遞 / 轉(zhuǎn)移技術(shù)

在無菌灌裝過程中，物品的傳遞和轉(zhuǎn)移必須在嚴(yán)格的無菌條件下進(jìn)行。隔離器通過其特殊的設(shè)計(jì)，如配置保護(hù)手套和袖套，使得操作人員可以在不接觸產(chǎn)品的情況下完成某些操作，從而避免了人為造成的污染。此外，快速轉(zhuǎn)移接口（RTP）技術(shù)也是一個(gè)重要的傳遞 / 轉(zhuǎn)移技術(shù)，它能夠在隔離器中快速、安全地將物品（如藥液、鋁塑蓋、膠塞和工具等）轉(zhuǎn)移到受控環(huán)境中或從受控環(huán)境中轉(zhuǎn)移出去，保證了整個(gè)過程的無菌性。

2、內(nèi)部清潔

隔離器的內(nèi)部清潔是確保其無菌環(huán)境的關(guān)鍵步驟之一。在設(shè)計(jì)清潔過程或者清潔工具時(shí)，應(yīng)該首先定義隔離器需要清潔的范圍和清潔的對(duì)象。根據(jù)表面與無菌產(chǎn)品接觸的方式制定相應(yīng)的清潔、清洗消毒滅菌的措施，并且應(yīng)該進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。產(chǎn)品接觸的表面一般做以下區(qū)分：

直接接觸產(chǎn)品表面。靜止的或放置在隔離器內(nèi)部，與無菌產(chǎn)品直接接觸的表面。例如，灌裝針頭、藥液管道等；每批次進(jìn)行清洗，并使用濕熱、干熱或者輻射等方式進(jìn)行滅菌。或采用一次性系統(tǒng)。

間接接觸產(chǎn)品表面。靜止的或放置在隔離器內(nèi)部，那些接觸無菌產(chǎn)品接觸的物料或部件的表面，例如膠塞料斗和膠塞導(dǎo)槽。這類表面應(yīng)該設(shè)計(jì)為易拆卸，便于離線滅菌的設(shè)計(jì)。定義清洗的頻率，確保將表面堆積的膠塞硅油層去除。當(dāng)使用隔離器進(jìn)行汽化過氧化氫去污染前，這些部件進(jìn)行濕熱滅菌，在傳遞進(jìn)人隔離器的過程中應(yīng)對(duì)部件關(guān)鍵表面進(jìn)行防護(hù)，避免裸露以降低生物負(fù)載。

不接觸產(chǎn)品的表面。例如隔離器的隔離屏障、手套、機(jī)臺(tái)底板等表面。一般清除所有上一批次的生產(chǎn)殘留物，例如灌裝過程中藥液的飛濺、倒瓶破瓶在隔離器臺(tái)面上殘留的碎瓶應(yīng)該在清潔過程中去除。

通常一般的無菌隔離器內(nèi)部無需進(jìn)行清潔驗(yàn)證，通常無肉眼可見的污潰異物即可。當(dāng)用于生產(chǎn)有毒性、生物活性的產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)根據(jù)工藝確認(rèn)隔離器內(nèi)部的滅活 / 中和、清洗 / 沖洗工藝，隔離器內(nèi)部配置相應(yīng)的清洗設(shè)施、公用工程等以滿足清洗要求。在使用自動(dòng)清洗裝置時(shí)，需要對(duì)清洗覆蓋細(xì)進(jìn)行確認(rèn)，并確認(rèn)清洗相關(guān)參數(shù)。清洗后的干燥需要經(jīng)過確認(rèn)。

清潔的頻率取決于隔離器的使用情況以及污染的風(fēng)險(xiǎn)，通常在隔離器打開與外界環(huán)境接觸后，應(yīng)進(jìn)行清潔操作。

3、滅菌 / 去污技術(shù)

滅菌 / 去污技術(shù)是隔離器在無菌灌裝過程中最為關(guān)鍵的技術(shù)之一。它通過使用滅菌氣體（如過氧化氫）或紫外線等物理手段，對(duì)隔離器內(nèi)部進(jìn)行徹底的滅菌處理。汽化過氧化氫去污染（bio-decontamination，區(qū)別于濕熱、干熱滅菌）是目前行此內(nèi)針對(duì)無菌生產(chǎn)的隔離器進(jìn)行去污染的主要手段。隔離器內(nèi)部去污染的目標(biāo)，一般為表面微生物下降 > 6 個(gè)對(duì)數(shù)值。汽化過氧化氫的發(fā)生在行業(yè)中有多種發(fā)生方式，常見的有高溫蒸發(fā)方式、噴霧方式等。

滅菌氣體：滅菌氣體如過氧化氫具有較強(qiáng)的穿透力，可以滲透至隔離器內(nèi)的各個(gè)角落，包括 HEPA 高效過濾器和管道系統(tǒng)。通過汽化消毒，滅菌氣體能夠消滅包括霉菌、芽孢、病毒等在內(nèi)的多種病原體，從而確保隔離器內(nèi)部的無菌環(huán)境。

紫外線消毒：紫外線消毒是通過紫外線燈管的照射，破壞微生物的 DNA 結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到滅菌的效果。這種方法無需接觸藥品或設(shè)備，不會(huì)對(duì)材料造成直接損傷，適用于日常的消毒工作。

此外，氯化物消毒方法也是一種可選的滅菌 / 去污技術(shù)，但它可能會(huì)對(duì)某些材質(zhì)造成腐蝕，因此在選擇時(shí)需要考慮設(shè)備的材質(zhì)和適應(yīng)性。

04 無菌灌裝中隔離器的應(yīng)用（How）

無菌灌裝隔離器的驗(yàn)證是一個(gè)復(fù)雜而重要的過程，它涉及多個(gè)方面的測(cè)試與確認(rèn)，以確保隔離器能夠提供一個(gè)無菌、穩(wěn)定且可控的生產(chǎn)環(huán)境。以下是對(duì)無菌灌裝隔離器驗(yàn)證的詳細(xì)解析：

1、驗(yàn)證目的

無菌灌裝隔離器驗(yàn)證的主要目的是確認(rèn)隔離器是否能夠按照預(yù)定的方式運(yùn)行，并提供一個(gè)符合無菌生產(chǎn)要求的環(huán)境。這包括驗(yàn)證隔離器的屏障系統(tǒng)完整性、滅菌效果、殘留物控制以及無菌狀態(tài)的維持能力等關(guān)鍵性能。

2、驗(yàn)證內(nèi)容

安裝確認(rèn)（IQ）

驗(yàn)證隔離器的安裝是否符合設(shè)計(jì)要求，包括設(shè)備的位置、安裝質(zhì)量、連接的緊固情況等。驗(yàn)證隔離器的輔助設(shè)備（如空氣處理系統(tǒng)、滅菌系統(tǒng)等）是否已正確安裝并連接。

運(yùn)行功能確認(rèn)（OQ）

驗(yàn)證隔離器的各項(xiàng)功能是否正常運(yùn)行，包括照明、通風(fēng)、滅菌、報(bào)警等系統(tǒng)。

驗(yàn)證隔離器的操作界面是否清晰易懂，操作是否簡(jiǎn)便。

性能測(cè)試（PQ）

屏障系統(tǒng)完整性測(cè)試：包括 HEPA 過濾器的完整性測(cè)試和手套的完整性測(cè)試。HEPA 過濾器完整性測(cè)試通常使用壓力變化法或粒子計(jì)數(shù)法來檢測(cè)泄漏率；手套完整性測(cè)試則通過手套檢漏儀來檢查手套是否有破損或泄漏。

氣流測(cè)試：對(duì)于單向流隔離器，需要進(jìn)行風(fēng)速確認(rèn)和氣流流型測(cè)試，以確保氣流均勻分布并避免氣流死角。對(duì)于紊流隔離器，則需要測(cè)試換氣次數(shù)和自凈時(shí)間。

滅菌效果驗(yàn)證：通過嗜熱脂肪芽孢菌等生物指示劑來驗(yàn)證過氧化氫蒸汽的滅菌效果。應(yīng)確保滅菌后各測(cè)試點(diǎn)的生物指示劑均能顯著變色，且變色后顏色基本一致。

過氧化氫殘留確認(rèn)：驗(yàn)證隔離器內(nèi)過氧化氫的殘留量是否符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)（通常不大于 1.5mg/m3或 1PPM）。這可以通過化學(xué)指示劑或在線監(jiān)測(cè)設(shè)備來實(shí)現(xiàn)。

環(huán)境監(jiān)測(cè)

驗(yàn)證隔離器內(nèi)部的懸浮粒子、沉降菌、浮游菌和表面微生物是否符合 A 級(jí)空氣潔凈度的要求。這可以通過在線粒子計(jì)數(shù)器、沉降菌培養(yǎng)皿和浮游菌采樣裝置來實(shí)現(xiàn)。

3、驗(yàn)證步驟

準(zhǔn)備階段：準(zhǔn)備好所有需要放入隔離器中的供試品、培養(yǎng)基、緩沖液等物品，并按照經(jīng)過驗(yàn)證的裝載方式放入隔離器中。

測(cè)試階段：按照驗(yàn)證方案進(jìn)行各項(xiàng)測(cè)試，包括屏障系統(tǒng)完整性測(cè)試、氣流測(cè)試、滅菌效果驗(yàn)證等。在測(cè)試過程中，應(yīng)詳細(xì)記錄各項(xiàng)參數(shù)和數(shù)據(jù)。

評(píng)估階段：對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和評(píng)估，判斷隔離器是否滿足預(yù)定的無菌生產(chǎn)要求。如有不合格項(xiàng)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行整改并重新測(cè)試。

報(bào)告階段：編寫驗(yàn)證報(bào)告，詳細(xì)記錄驗(yàn)證過程、測(cè)試結(jié)果和評(píng)估結(jié)論。驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)經(jīng)過審核和批準(zhǔn)后存檔備查。

4、注意事項(xiàng)

在驗(yàn)證過程中，應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作規(guī)范，防止交叉污染。

驗(yàn)證所用的生物指示劑、化學(xué)指示劑等應(yīng)符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并在有效期內(nèi)使用。

驗(yàn)證過程中應(yīng)注意安全，避免發(fā)生意外事故。特別是在進(jìn)行過氧化氫蒸汽滅菌時(shí)，應(yīng)確保操作人員佩戴好防護(hù)用品并處于安全距離內(nèi)。

結(jié)語(yǔ)：綜上所述，無菌灌裝隔離器是一種高效、安全、可靠的無菌操作設(shè)備，對(duì)于提高制劑生產(chǎn)質(zhì)量和安全性具有重要意義。此外，美卓生物在提供各類化學(xué)消毒劑和過氧化氫滅菌設(shè)備的同時(shí)，也支持消毒劑的效力驗(yàn)證以及提供消毒服務(wù)，歡迎客戶咨詢。

客服電話：18072756351（微信同號(hào)）

公司介紹

杭州美卓生物科技有限公司是制藥生產(chǎn)工藝設(shè)備、無菌設(shè)備及生物技術(shù)上下游處理設(shè)備、實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，無菌技術(shù)為一體的高新技術(shù)企業(yè)。2017 年 11 月被評(píng)為國(guó)家級(jí)高新企業(yè)。公司坐落于杭州錢塘江畔的“天堂硅谷”- 杭州國(guó)家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)。公司的宗旨是：全心全意服務(wù)于制藥行業(yè)。