基于《中國藥典》與 GMP 相關(guān)要求，探討純化水改造新思路。通過對(duì)原有純化水制備系統(tǒng)的改造，解決以往使用過程中存在的待改進(jìn)的問題。相比于更換整套純化水制備系統(tǒng)，能更好地節(jié)約時(shí)間成本，并且降低改造費(fèi)用。

引言

工藝用水主要分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。工藝用水的制備根本目的是控制生產(chǎn)過程中的顆粒物負(fù)荷與微生物負(fù)荷。工藝用水的常用水質(zhì)指標(biāo)有物理指標(biāo)和化學(xué)指標(biāo) [1]。

我司生產(chǎn)藥品劑型主要包括固體（片劑、膠囊劑、顆粒劑）和口服糖漿，劑型決定了我司工藝用水主要涉及飲用水和純化水。純化水日常監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中，物理指標(biāo)主要有：性狀（臭、味、色澤）、電導(dǎo)率、不揮發(fā)物等；化學(xué)指標(biāo)主要有：酸堿度、氯、硝酸鹽、亞硝酸鹽、總有機(jī)碳、內(nèi)毒素、微生物限度、化學(xué)需氧量等。

純化水在生產(chǎn)中可參與整個(gè)固體制劑和口服糖漿劑生產(chǎn)過程，可作為溶劑、配料、實(shí)驗(yàn)用水、器具清洗用水等，可見純化水是非常重要的公用系統(tǒng)。我司采用的純化水制備工藝是兩級(jí)反滲透，具體工藝流程為：原水→原水加壓泵→多介質(zhì)過濾器→活性炭過濾器→軟水器→保安過濾器→一級(jí)反滲透→pH 調(diào)節(jié)→中間水箱→二級(jí)反滲透→純化水箱→純水泵→微孔過濾器→紫外燈殺菌器→各用水點(diǎn)。

純化水制備系統(tǒng)簡(jiǎn)介

純化水系統(tǒng)是一個(gè)非常關(guān)鍵的公用系統(tǒng)，在 GMP 整個(gè)管理中有著舉足輕重的意義。純化水制備工藝主要有兩種方式：兩級(jí)反滲透和一級(jí)反滲透 +EDI。反滲透是指在濃度高的一側(cè)加一定壓力，使水從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)流動(dòng)。EDI 又稱連續(xù)電子除鹽，它將電滲析技術(shù)和離子交換技術(shù)結(jié)合，在電場(chǎng)的作用下，使離子定向遷移，達(dá)到水深度凈化除鹽的目的。

反滲透 +EDI 組合制純化水，水質(zhì)更好、設(shè)備緊湊、無酸堿污染，但 EDI 設(shè)備投入大；兩級(jí)反滲透系統(tǒng)組裝簡(jiǎn)便，運(yùn)行費(fèi)用低，技術(shù)成熟穩(wěn)定。結(jié)合實(shí)際情況，我司采用兩級(jí)反滲透的制備工藝，排列型式為“7+4”模式。即一級(jí)反滲透采用 7 根海德能 RO 膜，二級(jí)反滲透采用 4 根海德能 RO 膜，每小時(shí)純水產(chǎn)水量為 1 t。中間水箱和純化水箱均為 SUS304 不銹鋼材質(zhì)的 1 t 儲(chǔ)罐。該套系統(tǒng)于 2007 年投入使用至今，日常維護(hù)到位，整體運(yùn)行狀況良好，純化水質(zhì)符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)水量和儲(chǔ)水量均可滿足日常藥品生產(chǎn)需求。

改造背景

近年來，我司口服糖漿銷售訂單逐年增加，原糖漿配制罐容積為 400 L，根據(jù)銷售訂單需求，將 400 L 配制罐更換成 1 000 L。生產(chǎn)安排時(shí)，在完成配制后會(huì)立即對(duì)罐體和潔凈室清場(chǎng)，緊接著進(jìn)行后續(xù)批次產(chǎn)品的配制工序。這樣的連續(xù)生產(chǎn)可以有效增加產(chǎn)量，但對(duì)純化水需求量增大很多?，F(xiàn)有純化水儲(chǔ)水量和制備產(chǎn)水量無法保障改造后的生產(chǎn)需求純水用量。

綜合考慮費(fèi)用投入、實(shí)際用水需求和改造工期等因素，決定增大純化水儲(chǔ)水量，預(yù)留足夠緩沖時(shí)間，制備產(chǎn)水量不作大的改動(dòng)，通過增加周轉(zhuǎn)循環(huán)儲(chǔ)水量來滿足瞬時(shí)用水量大的需求。

既已落實(shí)改造計(jì)劃，則對(duì)以往制備系統(tǒng)中需改進(jìn)的部位均進(jìn)行改造，確保系統(tǒng)持續(xù)滿足最新版 GMP 的要求和質(zhì)量管理理念。

現(xiàn)將需改進(jìn)的問題匯總?cè)缦拢?/strong>

1）儲(chǔ)水罐容積不足。純化水用量高峰時(shí)段，系統(tǒng)產(chǎn)水和存水量不能正常供應(yīng)各使用點(diǎn)使用。

2）RO 膜殼體老化。RO 膜殼體采用不銹鋼材質(zhì)、一殼一芯的安裝形式，兩側(cè)封頭已明顯老化，密封性能下降。

3）制備系統(tǒng)支架腐蝕現(xiàn)象。反滲透設(shè)備支架為鍍鋅方管材質(zhì)，已有腐蝕現(xiàn)象，不符合衛(wèi)生潔凈要求。

4）微孔過濾器。在純化水儲(chǔ)罐和紫外燈滅菌器之間安裝 0.22 μm 微孔過濾器，是多年之前的常規(guī)安裝方式，但近年來質(zhì)量管理理念已進(jìn)一步提升，考慮問題更加全面。若不能及時(shí)對(duì)微孔過濾器進(jìn)行清潔、消毒或更換，很容易造成純化水的二次污染。

5）制備系統(tǒng)配管布局凌亂。各介質(zhì)流向不能做到清晰明了。

6）回水總管無流量傳感器。未安裝流量傳感器，不能反映管道內(nèi)純化水流量及流速參數(shù)信息，不能對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

7）電氣控制老化。反滲透裝置中電控箱內(nèi)各電子元件使用年限太久，明顯老化且配置略低，自動(dòng)化程度低，不能更好地服務(wù)于系統(tǒng)運(yùn)行。

8）清洗水箱尺寸結(jié)構(gòu)不合理?；瘜W(xué)清洗水箱容積有 500 L，配置偏大，占用純化水站室內(nèi)空間，使用時(shí)無須這么大的容積；并且水箱為平底，無排污閥門，使用不便利。

9）系統(tǒng)無在線電導(dǎo)率傳感器。在系統(tǒng)上未安裝在線電導(dǎo)率傳感器，不能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)重要點(diǎn)位的電導(dǎo)率，水質(zhì)情況反映不及時(shí)。

10）普通呼吸器。呼吸器的主要作用是隔絕外界顆粒物和微生物對(duì)罐內(nèi)水質(zhì)的影響，一般孔徑為 0.22 μm，材質(zhì)為四氟乙烯 PTFE。我司一級(jí)儲(chǔ)水罐和二級(jí)儲(chǔ)水罐安裝普通呼吸器，存在一定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。改造前純化水工藝流程如圖 1 所示。

圖 1 改造前純化水工藝流程

改造方案

結(jié)合純化水實(shí)際需求情況和制備系統(tǒng)待進(jìn)一步升級(jí)改造的多方面因素，制訂了純化水的改造方案。

1）增加儲(chǔ)水罐容積。為了滿足最大峰值的用量要求，根據(jù)批生產(chǎn)用水量、純化水產(chǎn)水量等因素計(jì)算得出將儲(chǔ)水箱容積增大至 2 t 即可，可作為用水高峰期間的緩沖調(diào)節(jié)。原有 1 t 純水儲(chǔ)罐仍舊利用，并排增加同樣規(guī)格（罐體高度、罐底、直徑、容積等參數(shù)）的 1 t 純水儲(chǔ)罐，總儲(chǔ)水容積可達(dá) 2 t。通過這種方式增加儲(chǔ)水容積的優(yōu)勢(shì)有：可縮短改造工期，成本比更換成 2 t 儲(chǔ)罐更加低，可有效分散儲(chǔ)水后的罐體對(duì)樓層承載負(fù)荷（樓層為 20 世紀(jì) 80 年代預(yù)制板），罐體高度適宜等。后期調(diào)試時(shí)，需要將兩個(gè)罐體的進(jìn)出水流量調(diào)整一致，確保兩個(gè)罐體動(dòng)態(tài)容積基本相同，便于日常使用和質(zhì)量管理。

圖 2 改造前 RO 膜排列結(jié)構(gòu)圖

2）RO 膜殼體更換。將 RO 膜殼體更換成玻璃鋼材質(zhì)、一殼兩芯安裝方式。原 RO 膜共有 11 根，一級(jí) RO 膜和二級(jí) RO 膜采用 7:4 排列方式，如圖 2 所示。本次改造采用 6 根玻璃鋼殼體，即有 12 根 RO 膜，其中一級(jí)反滲透 4 個(gè)玻璃鋼殼體計(jì) 8 根 RO 膜，二級(jí)反滲透 2 個(gè)玻璃鋼殼體計(jì) 4 根 RO 膜。一級(jí) RO 膜采用 2:1:1 結(jié)構(gòu)排列，二級(jí) RO 膜采用 1:1 結(jié)構(gòu)排列，如圖 3 所示。即：原水通過立式高壓泵輸送至 1# 和 2#RO 殼體，產(chǎn)生淡水進(jìn)入一級(jí)水儲(chǔ)罐；1# 和 2# 產(chǎn)生濃水進(jìn)入 3# 殼體，產(chǎn)生淡水進(jìn)入一級(jí)水儲(chǔ)罐；3# 濃水進(jìn)入 4# 殼體，產(chǎn)生淡水進(jìn)入一級(jí)水儲(chǔ)罐；4# 產(chǎn)生的濃水排入污水管道不再回收利用；通過立式高壓泵將一級(jí)儲(chǔ)罐內(nèi)水輸送至 5#RO 殼體，產(chǎn)生淡水進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐；5# 濃水進(jìn)入 6# 殼體，產(chǎn)生淡水進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐；6# 濃水排入原水箱，后續(xù)再過濾回收利用。通過 RO 膜排列方式改變，一級(jí) RO 膜產(chǎn)水率可從之前的 50% 提高至 75%，二級(jí) RO 膜產(chǎn)水率可從之前的 75% 提高至 85%。

圖 3 改造后 RO 膜排列結(jié)構(gòu)圖

3）制備系統(tǒng)支架更換。支架采用 SUS304 不銹鋼材質(zhì)加工制作，再將 RO 膜殼體、管道、高壓泵、儀表、操作面板等附屬件固定依附其上。

4）取消微孔過濾器。隨著質(zhì)量管理理念進(jìn)一步提升，考慮問題更加全面，純化水儲(chǔ)罐和紫外燈滅菌器之間原安裝 0.22 μm 微孔過濾器，如日常運(yùn)維時(shí)不能及時(shí)對(duì)其進(jìn)行清潔、消毒或更換，很容易造成純化水的二次污染，增加質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，故拆除微孔過濾器，無須配置。

5）制備系統(tǒng)配管優(yōu)化。純化水站室內(nèi)空間有限，對(duì)各設(shè)施擺放位置及管道連接進(jìn)行優(yōu)化調(diào)整，確?？臻g合理利用，便于日常操作生產(chǎn)。依據(jù)中國 GMP（2010 版）第五章第六節(jié)第九十八條“管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管”[2]，焊接符合潔凈管道焊接標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)各管道內(nèi)介質(zhì)和流向標(biāo)志清晰。

6）回水總管增加流量傳感器。安裝于回水總管末端，監(jiān)測(cè)回水管道流速，正常情況下末端回水流速應(yīng)不低于 1 m/s，確保純化水系統(tǒng)水循環(huán)處于湍流狀態(tài)，可防止生物膜的形成。若流速過高，則會(huì)產(chǎn)生振顫現(xiàn)象；回水流速控制在 1～2 m/ s 為最佳。設(shè)置流量傳感器監(jiān)測(cè)到的流速低于 1 m/ s 時(shí)發(fā)出報(bào)警，操作人員及時(shí)檢查用水點(diǎn)情況并采取對(duì)應(yīng)解決措施。

7）電氣控制升級(jí)。反滲透裝置中電控箱內(nèi)各電子元件更新，增加“自動(dòng)”和“手動(dòng)”多種模式切換功能。依據(jù)中國 GMP（2010 版）第五章第六節(jié)第一百條“應(yīng)當(dāng)對(duì)制藥用水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)”[2]，增加在線測(cè)溫功能、在線 pH 監(jiān)測(cè)功能；增加罐內(nèi)純化水量監(jiān)測(cè)功能等。

8）清洗水箱更換?？紤]到清洗水箱使用需求和空間限制，將清洗水箱更換成 200 L 錐形底的 PP 材質(zhì)水箱，底部設(shè)有排污閥。

9）增加在線電導(dǎo)率傳感器。在純水制備系統(tǒng)上增加 5 個(gè)點(diǎn)位的在線電導(dǎo)率傳感器，分別為原水箱內(nèi)、一級(jí) RO 膜產(chǎn)水、二級(jí) RO 膜產(chǎn)水、兩個(gè)純化水儲(chǔ)罐。同時(shí)在二級(jí)反滲透出水點(diǎn)位的電導(dǎo)率傳感器上配套安裝電磁閥，設(shè)置電導(dǎo)率值高于 2 μS/cm 時(shí)，旁通閥門自動(dòng)打開，產(chǎn)水自動(dòng)排污，不進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐，確保進(jìn)入純化水儲(chǔ)罐的水質(zhì)滿足內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

10）采用電加熱呼吸器。日常純化水系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)，會(huì)定期進(jìn)行純化水系統(tǒng)巴氏消毒，采用電加熱夾套式呼吸器，并設(shè)有自排口，可保持呼吸器干爽，避免冷凝水集聚在濾膜上堵塞呼吸器，并且可避免呼吸器微生物超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。

改造后純化水工藝流程如圖 4 所示。

圖 4 改造后純化水工藝流程

結(jié)合制水系統(tǒng)發(fā)展趨勢(shì)和改造時(shí)間、費(fèi)用等成本，綜合考慮確定該改造方案，符合我司實(shí)際情況，并能較好滿足改造前各項(xiàng)需求。

純化水制備系統(tǒng)是制藥廠公用系統(tǒng)中較重要的組成部分，本次改造中也同步對(duì)純化水系統(tǒng)進(jìn)行了保養(yǎng)，比如更換石英砂、活性炭、陽樹脂、保安過濾器濾芯等。運(yùn)行前，對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行了酸洗鈍化和巴氏消毒等工序，確保產(chǎn)水和分配系統(tǒng)環(huán)節(jié)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)該進(jìn)行再確認(rèn)，因此，對(duì)改造后的純化水系統(tǒng)進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)等驗(yàn)證工作，通過驗(yàn)證判斷設(shè)備能否持續(xù)生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的純化水，能否供應(yīng)得上生產(chǎn)用水量，能否保證分配系統(tǒng)有效輸送和儲(chǔ)存純化水等。純化水系統(tǒng)驗(yàn)收周期較長，若水質(zhì)符合《中國藥典》和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，可在出階段性驗(yàn)證報(bào)告后進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)，后期驗(yàn)證工作持續(xù)進(jìn)行。

結(jié)束語

純化水系統(tǒng)制備工藝有多種方式、多種組合，企業(yè)選擇適合的制備工藝，既能保證產(chǎn)水水質(zhì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也能達(dá)到降本增效且環(huán)保的目的。

盡管我國的制藥生產(chǎn)設(shè)備及技術(shù)發(fā)展已經(jīng)比較成熟，但企業(yè)考慮到資金投入成本、改造時(shí)間成本，仍會(huì)想盡量利用原有設(shè)備主機(jī)。在這一前提下，為保證設(shè)備持續(xù)符合法律法規(guī)和生產(chǎn)工藝的要求，就需要企業(yè)的技術(shù)人員量身定制出合理的改造方案，使設(shè)備更好地為藥品生產(chǎn)提供保障，這也使得企業(yè)和整個(gè)行業(yè)對(duì)相關(guān)從業(yè)人員提出了更高的要求、更多的期盼。

參考文獻(xiàn)

[1] 何國強(qiáng)。制藥流體工藝實(shí)施手冊(cè) [M]. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2013.

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