無菌工業(yè)流程可以在隔離器內(nèi)進(jìn)行。隔離器是裝有高效空氣過濾器的機(jī)器，可創(chuàng)造一個受控環(huán)境：既保護(hù)所處理的材料，也保護(hù)操作人員，消除內(nèi)外部的直接接觸和所有相關(guān)風(fēng)險。隔離器可以通過一個有效的循環(huán)進(jìn)行凈化：本文的目的是向讀者提供通過 VHP（汽化過氧化氫）優(yōu)化循環(huán)的一系列想法和思考。

引言

經(jīng)過驗證的滅菌方法必須能夠?qū)⑽⑸镫姾山档偷筋A(yù)設(shè)要求，通常稱為 6log 的 SAL（穩(wěn)定性保證水平）。市場上有多種滅菌物質(zhì)，每種物質(zhì)都有自己的特點，但過氧化氫溶液有許多優(yōu)點：低濃度時就能對多種微生物產(chǎn)生明顯的殺菌效果，并能降解成無毒的副產(chǎn)品。

自上世紀(jì) 80 年代以來，過氧化物在隔離器滅菌中的使用日益普及，成為 "卓越 " 的滅菌系統(tǒng)。該工藝的有效性 / 優(yōu)化取決于多個因素，尤其是以下因素：

1. 如何將過氧化物引入艙內(nèi)
2. 如何使其盡可能有效
3. 如何以可接受的水平清除殘留物

在任何情況下，都有一些一般性問題需要考慮。在本文中，我們提請注意其中的 4 個方面：

• 注入類型
• 注入方式
• 注射方法
• 流程各階段的目的、限制和策略

注入類型

隔離器在工藝流程和外部環(huán)境之間提供了一道物理屏障。在標(biāo)準(zhǔn)隔離器通風(fēng)條件下，入口空氣穿過 HEPA（高效微?？諝膺^濾器）過濾器，進(jìn)入操作室。出去的空氣則穿過其他過濾器，進(jìn)入通風(fēng)管道。由于采用了這種通風(fēng)方式，因此有兩種方法可以將過氧化物導(dǎo)入操作室：一種是 "全腔注入 "，即 VHP 管道與通風(fēng)系統(tǒng)相連；另一種是 "直接注入 "，即 VHP 管道直接與操作室相連。

• 全空氣噴射：蒸汽穿過 HEPA 過濾器進(jìn)入室內(nèi)，由于部分過氧化物會使過濾器基質(zhì)飽和，因此會增加幾個小時的循環(huán)時間。在這種模式下，可以使用 PTFE 過濾器來減少 VHP 的吸收。
• 直接注入：蒸汽直接從腔室進(jìn)入，只與過濾器表面接觸，過濾器不會被穿過，因此會達(dá)到飽和。

注入方法

當(dāng)試圖使用一臺發(fā)生器對多個孤立的環(huán)境進(jìn)行凈化時，主要目的是節(jié)省基礎(chǔ)設(shè)施和總 周期時間?？梢圆捎玫姆椒ㄊ琼樞蚧蜷g隔系統(tǒng)。

按順序使用的發(fā)生器在整個循環(huán)時間內(nèi)的平均運(yùn)行時間不到 10%：總循環(huán)時間是所有單個循環(huán)時間的總和。在時間間隔法中，發(fā)生器的使用時間為 100%，而在 HOT AIR-VHP 交替時間法中，濃度在各個腔室之間均勻上升，通過時間間隔以及空氣和溫度流對體積進(jìn)行補(bǔ)償：總循環(huán)時間等于一個腔室的循環(huán)時間。

電離

說明 電離產(chǎn)生的自由基能增強(qiáng)過氧化物的作用，并能迅速消除污染。特殊的噴嘴會產(chǎn)生細(xì)霧，其中含有高濃度的氧活性物質(zhì)。因此，使用電離噴射器可將液體以微滴的形式直接引入室內(nèi)激活。

優(yōu)點和缺點：它不能以霧化形式運(yùn)輸，因此需要注入腔室。它在低濃度時非常有效，可以實現(xiàn)非?？斓难h(huán)，但需要仔細(xì)定位和確定噴嘴的大小。

各階段的目的、限制和策略

以上分析的所有方面都會影響循環(huán)的各個階段，通常包括 4 個階段：除濕、調(diào)節(jié)、滅菌和通風(fēng)。

第 1 階段：除濕

這一階段包括創(chuàng)造凈化所需的初始條件，使用除濕機(jī)調(diào)節(jié)相對濕度。

優(yōu)化因素：

• 使用暖通空調(diào)（HVAC）或外部除濕機(jī)作為預(yù)處理系統(tǒng)，以比過氧化物發(fā)生器更高的流速對空氣進(jìn)行除濕。
• 在非干燥工藝中去除這一階段，估計在 1 米的隔離環(huán)境中可節(jié)省約 10 分鐘的時間。

第二階段：調(diào)節(jié)

在這一階段，隔離器內(nèi)的過氧化物濃度達(dá)到確保 "殺滅 " 效果所需的濃度。

在干式和濕式方法中：

• 管道內(nèi)不能超過凝結(jié)點限制，因此（尤其是在濕法情況下）VHP 不能凝結(jié)。
• 需要大量的高速氣流，以防止與連接管壁發(fā)生熱交換，降低冷凝的可能性。

在電離方法中：

• 通常直接插入腔體內(nèi)的噴射器的功率是有限的。它們不能直接在 "會被清洗 " 的材料旁邊進(jìn)行霧化。

在任何運(yùn)行模式下，相位都非?？?。

第 3 階段：滅菌

在這一階段，H2O2 的濃度在達(dá)到所需的 SAL 值所需的全部時間內(nèi)保持穩(wěn)定。通常使用化學(xué)（CI）和生物（BI）性能指標(biāo)來驗證循環(huán)的有效性。BIs 被放置在艙內(nèi)并被凈化。在周期結(jié)束時，收集生物指示劑并進(jìn)行培養(yǎng)，以驗證沒有微生物生長，從而證明滅菌周期的有效性。

• 殺滅 " 越有效，階段就越短。濕式微縮比干式微縮更快地減少微生物電荷；
• 離子化方法中的活性物質(zhì)可確保在濃度低得多的情況下實現(xiàn)非?？斓碾A段。

這是最關(guān)鍵的階段，因為有必要了解何時達(dá)到 SAL，如果不考慮以下因素，評估相關(guān)時間是毫無意義的：

• 使用的生物活性成分類型。每種 BIs 都有自己的種群和抗性（以 D 值報告，D 值等于將種群減少 90% 所需的時間），但不可能確定 BI 失活的準(zhǔn)確和可重復(fù)的瞬間。如果運(yùn)輸 / 儲存的方式不合適，或者接種時產(chǎn)生了重疊層，BI 的抗性就會增加。
• 隔離室中的負(fù)載及其分布
• 隔離器的初始條件。

手套箱內(nèi)的負(fù)載分布示例

室外溫度和室內(nèi)初始濕度隨時間的變化是難以控制和預(yù)測的參數(shù)。

第四階段：通風(fēng)

工作艙滅菌后，過氧化物的濃度（以 ppm（百萬分之一）表示）必須恢復(fù)到 OSHA（職業(yè)安全和健康管理局）規(guī)定的 TLV（閾限值）以下，一般為 1ppm。這一階段對周期時間影響最大，因為它與空氣流量成正比，在很大程度上取決于隔離器，可能需要幾分鐘到幾個小時。

優(yōu)化因素：

• 可在完全抽排的條件下工作，并對室內(nèi)空氣進(jìn)行完全更新（如果不能接受將殘留的 ppm 直接沖入 HVAC 系統(tǒng)，隔離器可配備額外的催化劑）
• 直接注入室內(nèi)，防止過濾器飽和
• 使用隔離器低吸收過濾器 / 材料 / 部件。

因此，可以對循環(huán)的每個階段進(jìn)行時間優(yōu)化，但不穩(wěn)定或出現(xiàn)非典型現(xiàn)象的循環(huán)不應(yīng)進(jìn)行驗證。周期時間過短可能會導(dǎo)致出現(xiàn)假陽性 / 陰性或 VHP 被 Bis 涂層材料緩慢釋放（去吸收）等現(xiàn)象，從而延長殺滅作用。在周期結(jié)束時，BI 會被浸漬，繼續(xù)受到被截留的 VHP 的影響，其實際凈化會在箱體內(nèi) "名義 " 周期結(jié)束幾分鐘后結(jié)束，包括將其從箱體內(nèi)取出并培養(yǎng)的時間。另一個風(fēng)險是驗證熱參數(shù)不穩(wěn)定的工藝：不同的濕度和初始溫度條件可能會導(dǎo)致調(diào)節(jié)和滅菌階段出現(xiàn)差異。此外，工藝必須確保所需的 SAL：使用 D 值過低的 BI、在驗證過程中使用最小負(fù)載以及低估滅菌時間安全系數(shù)，都可能導(dǎo)致周期很短但統(tǒng)計結(jié)果不顯著。最后，在驗證過程中，有必要在周期結(jié)束時檢查腔體內(nèi)是否有超過 1ppm 的 VHP 殘留。

結(jié)論

使用 VHP 進(jìn)行凈化是一個取決于多種因素的過程，因此不可能事先確定一個 "標(biāo)準(zhǔn) 循環(huán) "：事實上，循環(huán)的特點和應(yīng)遵循的方法本質(zhì)上取決于隔離器和環(huán)境條件。

因此，這是一個需要根據(jù)具體情況進(jìn)行優(yōu)化的過程，需要使用不同的技術(shù)，并始終努力優(yōu)化其性能，避免潛在風(fēng)險。

無菌隔離器 MZ-HLG - 杭州美卓生物科技有限公司

MZ—HLG 型無菌隔離器采用物理屏障方式，對無菌藥品的關(guān)鍵操作過程提供隔離保護(hù)，以最大限度降低操作過程中檢驗品受到外部環(huán)境污染的風(fēng)險，并保護(hù)操作人員；為無菌操作過程提供流暢、規(guī)范和有效的控制過程，降低無菌潔凈室背景環(huán)境要求，簡化人員更衣流程，降低了運(yùn)行成本。

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