無(wú)菌藥品按照生產(chǎn)工藝分為最終滅菌產(chǎn)品或者非最終滅菌產(chǎn)品。由于非最終滅菌產(chǎn)品不能采取在最終滅菌工藝消滅微生物，所以只能采取無(wú)菌生產(chǎn)工藝。本文結(jié)合具體的工程，分析了非最終滅菌無(wú)菌制劑車(chē)間生成工藝設(shè)計(jì)。

藥品質(zhì)量安全關(guān)系到老百姓的生命健康安全，無(wú)菌產(chǎn)品屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。為了進(jìn)一步規(guī)范藥品生產(chǎn)，國(guó)家與 2010 年出臺(tái)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，并于 2011 年 3 月 1 日正式實(shí)施。無(wú)菌產(chǎn)品是此次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范修訂的重要內(nèi)容。隨著新規(guī)范的出臺(tái)，為了確保藥品企業(yè)生產(chǎn)工藝的標(biāo)準(zhǔn)化，各個(gè)藥廠先后對(duì)無(wú)菌制劑車(chē)間進(jìn)行改造。

一、非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求

非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境按照藥品等級(jí)其生產(chǎn)工藝也不同。A 級(jí)處于不完全封閉情況下進(jìn)行生產(chǎn)和操作，如藥品的灌裝、分裝、軋蓋等環(huán)節(jié)；灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或者產(chǎn)品的配置；無(wú)菌原料粉的粉碎、過(guò)濾、混合、分裝等。B 級(jí)指沒(méi)有完全封閉狀態(tài)下的藥品放置在完全密封的容器內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)、直接接觸藥品的包裝材料處于密封容器內(nèi)存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)運(yùn)；C 級(jí)指在灌裝前產(chǎn)品的過(guò)濾或者除菌過(guò)濾的藥液。D 級(jí)直接接觸藥品的器皿、材料最后的清洗、包裝和滅菌。非最終滅菌生產(chǎn)工藝中，可以通過(guò)無(wú)菌過(guò)濾處理微生物，然后將其進(jìn)行密封或者灌裝，由于產(chǎn)品處理以后不再做進(jìn)一步滅菌處理，所以對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和生產(chǎn)環(huán)境要求非常高，必須確保產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中不受到任何微生物的污染。

二、非最終滅菌制劑車(chē)間工藝設(shè)計(jì)實(shí)例

常見(jiàn)的非最終滅菌無(wú)菌制劑有無(wú)菌灌裝制劑、凍干粉針劑、無(wú)菌分裝粉針劑等。凍干粉針劑生產(chǎn)工藝比較復(fù)雜，在產(chǎn)品灌裝后，還要進(jìn)行半壓塞，冷凍干燥以后再進(jìn)行密封，最后軋蓋。某凍干粉針劑車(chē)間建筑面積為 500㎡，每年生產(chǎn)產(chǎn)量 3000 萬(wàn)瓶?jī)龈煞坩槃?，真空冷凍干燥劑兩臺(tái)，以及生產(chǎn)能力為 350 瓶 /min 的洗烘灌封生產(chǎn)線一條。

2.1. 生產(chǎn)工藝流程

該凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝流程：準(zhǔn)備好原料——注射用水預(yù)溶——活性炭脫色過(guò)濾——定容——粗濾除菌——灌裝半加塞——凍干全加塞后軋蓋——檢查——貼標(biāo)簽——裝盒——裝箱。

2.2. 車(chē)間平面布置

車(chē)間平面布置要結(jié)合生產(chǎn)工藝流程、生產(chǎn)環(huán)境、藥品特性進(jìn)行布置，確保上下操作流暢，便于生產(chǎn)。同時(shí)盡可能縮短人物流路線圖，避免工人往來(lái)頻繁。人流和物流通道要分開(kāi)，避免人、物混合在一起，造成交叉污染。原料、半成品、中間體等存放區(qū)要與生產(chǎn)工藝相適應(yīng)，并盡量靠近生產(chǎn)區(qū)域，避免運(yùn)輸過(guò)程中造成藥品的污染。車(chē)間平面布置要始終無(wú)菌區(qū)設(shè)置其他相關(guān)輔助功能區(qū)間，無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中所有的包裝材料、設(shè)備、器皿、衣服等必須經(jīng)過(guò)滅菌柜滅菌以后才能進(jìn)入到無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)。器皿根據(jù)級(jí)別設(shè)置相應(yīng)的存放和清洗房間，并設(shè)置獨(dú)立的進(jìn)人系統(tǒng)，以免操作人員退出操作間將微生物和微粒污染更衣區(qū)。

2.3. 主要設(shè)備選型

車(chē)間工藝設(shè)備根據(jù)藥品生產(chǎn)的量決定選擇合適的設(shè)備容量。其次，在選擇藥品生產(chǎn)設(shè)備的時(shí)候，盡量選擇結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單、表面光潔的設(shè)備，與物料直接接觸的設(shè)備內(nèi)壁應(yīng)該保持光滑和平整，便于清洗、消毒，具有一定的抗腐蝕性。

2.4. 凍干機(jī)進(jìn)出料方式

凍干機(jī)進(jìn)出料有人工和自動(dòng)兩種。人工進(jìn)料方式效率比較低，而且在進(jìn)料、出料過(guò)程中，容易受到人的污染。自動(dòng)進(jìn)出料可以避免人的污染，提高進(jìn)出料效率，降低藥品企業(yè)的人力成本，提高藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。此凍干粉針劑車(chē)間使用自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)，該系統(tǒng)由進(jìn)料集成系統(tǒng)、自動(dòng)進(jìn)料理瓶系統(tǒng)、自動(dòng)進(jìn)料過(guò)渡系統(tǒng)、自動(dòng)出料系統(tǒng)出料集成系統(tǒng)、控制系統(tǒng)以及無(wú)菌隔離系統(tǒng)構(gòu)成。

2.5. 滅菌系統(tǒng)

滅菌指通過(guò)物理或者化學(xué)方法將物品中活的微生物殺死，無(wú)菌系統(tǒng)是無(wú)菌制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，必須選擇合適的滅菌設(shè)備和滅菌工藝。根據(jù) 2010 年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中的要求，無(wú)菌生產(chǎn)所需的設(shè)備、材料、器皿以及其他物品都應(yīng)該滅菌處理，并通過(guò)雙扉滅菌柜滅菌處理以后才能進(jìn)入到生產(chǎn)區(qū)域。非最終滅菌無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中常用的滅菌方法有干熱滅菌法、濕熱滅菌法、除菌過(guò)濾法以及氣化氧化氫滅菌。干熱滅菌通過(guò)干熱空氣殺死微生物或者消除熱原物質(zhì)，主要用于耐高溫、不易被蒸汽蒸發(fā)穿透藥品滅菌。過(guò)濾除菌則是通過(guò)致密具物去除氣體或者液體中的微生物。氣化氧化氫則是將氣化過(guò)氧化氫生成游離的氫氧基，通過(guò)分解細(xì)胞成分，破壞微生物組織，達(dá)到滅菌的目的。

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三、結(jié)語(yǔ)

本文從工藝流程、設(shè)備選型、車(chē)間平面布置等方面探討了非最終滅菌無(wú)菌制劑生產(chǎn)車(chē)間在進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)。在設(shè)計(jì)的同時(shí)，還要考慮到空調(diào)控制系統(tǒng)、電氣系統(tǒng)的影響，從而確保工藝生產(chǎn)質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

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[2] 李杏花，陳金輝，王潤(rùn)等。非最終滅菌無(wú)菌制劑車(chē)間工藝設(shè)計(jì)心得 [J]. 廣東化工，2013,40(13):211-212.

[3] 關(guān)一鳴，蔣英賢。非最終滅菌的無(wú)菌原料藥無(wú)菌階段生產(chǎn)設(shè)備流程研究 [J]. 黑龍江科技信息，2011,(31):3-3.

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