潔凈室和潔凈區(qū)域必須定期清潔和消毒。通常先使用清潔劑，然后再使用消毒劑?？赡苡斜匾盟宄緞┑臍埩粑?。設備也應進行清潔和消毒。此外，對于人員來說，手套手的消毒也很重要。

本文回顧了在制藥廠內(nèi)實際應用清潔和驗證計劃時需要考慮的要點，重點是消毒劑的選擇。

清潔劑

潔凈室需要清潔劑來清除 "污垢 "（蛋白質(zhì)、油脂等）。清潔劑可滲透污垢，降低表面張力（將污垢固定在表面上），從而清除污垢。這是消毒劑有效發(fā)揮作用的必要條件。此外，懸浮液中的微生物很容易通過沖洗去除或用消毒劑殺死。

為此，必須選擇一種有效的洗滌劑。在這里，重要的是所選的洗滌劑必須能夠

• 適用于不同類型的水（如 "硬 " 水和 "軟 " 水）
• 與消毒劑兼容
• 不損壞表面
• 不產(chǎn)生泡沫
• 對不同的污垢（如油脂、污垢、油、蛋白質(zhì)、鐵銹、皮膚）有效

一般來說，中性清潔劑是理想的選擇。根據(jù)使用區(qū)域（如無菌灌裝區(qū)）的不同，清潔劑可能需要無菌。

消毒

消毒是指使微生物失活或消滅微生物。有些消毒劑具有抑菌作用，有些則具有殺菌作用。重要的是，消毒與滅菌不同。消毒是按標準減少微生物。消毒劑（或 "消毒劑 "）有多種類型，代表了不同的化學制劑。

消毒劑的類型

消毒劑是各類化學制劑中的一種，可減少存在的微生物數(shù)量（通常是無生命物體上的微生物）。消毒劑能殺死無性微生物，但不一定能殺死細菌孢子。有效的消毒劑必須符合歐洲標準（CEN 系列）或美國標準（AOAC 標準）。

這些標準包括用大量不同微生物對消毒劑進行挑戰(zhàn)，并記錄隨著時間推移對數(shù)的減少。這些研究是針對消毒劑溶液（"懸浮試驗 "）、表面和 "現(xiàn)場 "（以制定適當?shù)那鍧嶎l率）進行的。

消毒劑的活性范圍、作用模式和功效各不相同。有些消毒劑具有抑菌作用，能阻止細菌種群的生長。在這種情況下，消毒劑可通過與核酸相互作用、抑制酶或滲入細胞壁，對細胞造成選擇性和可逆的變化。一旦消毒劑脫離與細菌細胞的接觸，存活的細菌種群就有可能生長。其他消毒劑具有殺菌作用，它們通過不同的機制破壞細菌細胞，包括造成細胞結構損傷、自溶、細胞裂解和細胞質(zhì)滲漏或凝固。

制藥業(yè)使用的消毒劑種類繁多，其活性范圍和作用模式也各不相同。作用機理并不總是完全清楚，仍在繼續(xù)研究。在選擇過程中需要考慮一系列不同的因素，包括作用模式、功效、兼容性、成本以及當前的健康和安全標準。

由于化學成分的多樣性，表面消毒劑對微生物細胞的作用模式各不相同。不同的消毒劑針對微生物細胞內(nèi)的不同部位。這些部位包括細胞壁、細胞質(zhì)膜（磷脂基質(zhì)和酶提供了各種目標）和細胞質(zhì)。有些消毒劑通過破壞細胞膜或擴散進入細胞后，會對細胞內(nèi)成分產(chǎn)生作用。對消毒劑的分類和細分有不同的方法，包括按化學性質(zhì)、活性方式或對微生物的抑菌和殺菌作用分類。

消毒劑種類繁多，篇幅有限，無法一一列舉。本指南介紹一些較常用的消毒劑類型。表面消毒劑可分為：

非氧化消毒劑

酒精

酒精對無性繁殖細菌和真菌的殺滅效果隨其分子量的增加而增加（因此乙醇比甲醇更有效，而異丙醇又比乙醇更有效）。酒精對細菌細胞膜的作用是使其具有滲透性，如果有水存在，酒精的效力就會增加，從而導致細胞質(zhì)滲漏、蛋白質(zhì)變性和最終細胞裂解。使用酒精的優(yōu)點包括成本相對較低、氣味小和揮發(fā)快。

醛類

醛包括甲醛和戊二醛。醛類在變性細菌細胞蛋白質(zhì)方面具有非特異性作用，可導致細胞蛋白質(zhì)凝固。某些醛類物質(zhì)的使用存在一些安全隱患。

兩性劑

兩性殺菌劑同時具有陰離子和陽離子特性，活性范圍相對較廣，但由于無法破壞內(nèi)生孢子而受到限制。兩性消毒劑常用作表面消毒劑。例如烷基二（氨基乙基）甘氨酸類化合物。

酚類

合成酚類物質(zhì)廣泛存在，如雙酚（三氯生）和鹵代酚（氯代苯酚）。酚類具有殺菌和抗真菌作用，但對孢子無效。有些酚類物質(zhì)會通過破壞質(zhì)子動力而導致細菌細胞受損，而有些酚類物質(zhì)則會攻擊細胞壁，導致細胞成分泄漏和蛋白質(zhì)變性。

季銨化合物（QACs）

季銨化合物是有機取代銨化合物的陽離子鹽，對微生物具有相當廣泛的活性。它們對細菌孢子無效。QAC 可能是制藥業(yè)使用最廣泛的非氧化性消毒劑，例如西曲銨和苯扎氯銨。它們對細胞膜的作用方式是通過與磷脂的相互作用導致細胞質(zhì)滲漏和細胞質(zhì)凝固。

氧化消毒劑

這類消毒劑包括過氧乙酸和過氧化氫等釋放氧的化合物（過氧基因）。它們通過氧化作用破壞細胞壁，導致細胞質(zhì)滲漏和細菌細胞酶變性。氧化劑的優(yōu)點是透明無色，從而避免了表面染色。

消毒劑效果好壞的原因是什么？

影響所選消毒劑效果好壞的因素有很多。下面簡要介紹這些因素：

1. 微生物數(shù)量：一般來說，消毒劑對低數(shù)量的微生物比對高數(shù)量的微生物更有效。
2. 微生物的種類：有些微生物比其他微生物更具抵抗力。在這里，革蘭氏陽性菌通常比革蘭氏陰性菌更容易殺死；無性繁殖的細菌比真菌更容易殺死；而形成內(nèi)孢子的細菌最難殺死（對這些細菌需要使用殺孢子劑類的消毒劑）。
3. 微生物的位置：這里的關鍵問題是微生物固定在表面上的可能性有多大？表面附著的程度會影響微生物的清除和殺滅。
4. 接觸時間：這是消毒劑殺死微生物所需的時間，也是消毒劑必須與表面接觸的時間。一般為 1 至 5 分鐘，但這一時間只能通過消毒劑功效測試來評估。
5. 消毒濃度：消毒劑在生產(chǎn)或驗證過程中，在設定的濃度范圍（化學品與水的比例）內(nèi)最有效。稀釋過度或稀釋不足都會導致藥效降低。
6. 溫度：使用消毒劑的溫度會影響反應速度。一般來說，較低的溫度，尤其是低于消毒劑評估閾值的溫度，意味著消毒劑可能不起作用。這意味著，如果在冷藏區(qū)使用消毒劑，應評估其是否仍然有效。pH 值：與溫度一樣，極端的 pH 值也會影響消毒劑的效果。
7. 泥土：如上所述，如果泥土沒有被有效清除，就會干擾消毒劑或阻止消毒劑與微生物細胞壁接觸。
8. 水的類型：硬水可能是一個問題。生產(chǎn)設施中用于配制消毒劑的水應納入消毒劑功效研究。

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如何選擇合適的消毒劑？

考慮到上述 "影響因素 "，以下是選擇消毒劑時應考慮的一些關鍵標準。在進行選擇時，將這些標準作為檢查清單是一種好的做法。這些標準是

1. 廣譜活性：這是指消毒劑殺死不同類型微生物的能力。
2. 快速作用：理想的接觸時間為
3. 可與第二種消毒劑輪換使用。
4. 可在較寬的 pH 值和溫度范圍內(nèi)工作
5. 洗滌劑兼容性。
6. 與不同類型的表面兼容：消毒劑不能損壞材料，否則會產(chǎn)生腐蝕和褪色問題。對于侵蝕性較強的消毒劑，建議用水或酒精擦拭
7. 應評估消毒劑是否會在表面留下殘留物。這可能導致表面損壞或消毒劑 / 洗滌劑的可計算性問題。為避免這種情況，可能需要進行表面沖洗（如使用注射用水或酒精）。
8. 無菌：如果要在無菌灌裝區(qū)使用消毒劑，則必須能夠在不失去消毒效果的情況下進行滅菌。滅菌方法包括伽馬射線照射和過濾。
9. 形式：應考慮消毒劑的表現(xiàn)形式。是否需要即用型濃縮液、觸發(fā)式噴霧劑或飽和擦拭劑？
10. 其他考慮因素包括操作員的健康和安全以及對環(huán)境的影響。

消毒制度

清潔和消毒有許多重要步驟。這些步驟是

清潔

就藥品生產(chǎn)而言，清潔是指清除表面殘留物和污垢，使其達到視覺上清潔的程度。這涉及明確的使用方法，通常需要使用清潔劑。清潔劑的作用通常是滲透污垢，降低表面張力（將污垢固定在表面上），使其得以清除。

對于潔凈室來說，在使用消毒劑之前，必須采取此類清潔步驟。在使用消毒劑之前，必須對表面或設備進行適當?shù)那鍧崳员阆緞┯行Оl(fā)揮作用。

消毒

消毒劑適用于已清潔的表面。在使用消毒劑時，如前所述，關鍵在于接觸時間。消毒劑只有在與表面接觸的有效時間內(nèi)才有效。以重疊的方式涂抹消毒劑更容易達到這一目的。需要輪換使用消毒劑時，在更換消毒劑之間要用水沖洗（通常使用 WFI）。這樣做是為了去除可能會降低新消毒劑功效的消毒劑和洗滌劑殘留物（如陰離子）。

清潔和消毒技術

在清潔房間時，所用設備（拖把和水桶）的設計應與潔凈室的等級相適應。在進行清潔時，應嚴格遵守清潔制度。使用抹布和拖把頭進行清潔和消毒時，最好讓清潔物品達到飽和狀態(tài)，并以一系列平行、重疊的方式（重疊部分約為四分之一）擦拭區(qū)域，切勿打圈。清潔方向應朝向操作者（從上到下，從后向前）。只能使用一次消毒劑或清潔劑，以避免濃度過高。清潔和消毒應從視覺上 "最干凈 " 的區(qū)域開始，最后才是 "最臟 " 的區(qū)域。通常在使用前對每個加工區(qū)域進行清潔。一般來說，應通過風險評估確定清潔頻率。

輪換使用消毒劑

從抗藥性菌株的積累角度來看，輪換使用消毒劑的科學依據(jù)是值得懷疑的，因為目前還沒有關于微生物獲得抗藥性的可靠證據(jù)。從不同殺菌劑的活性范圍來看，輪用消毒劑的理由更為可信。如上所述，不同的消毒劑有不同的作用模式，有些消毒劑對不同的微生物比其他消毒劑更有效，因此，使用兩種消毒劑以確保對微生物有更大范圍的效力是更合乎邏輯的。不管這種說法有什么道理，輪換使用兩種消毒劑是一個常見的監(jiān)管問題，在歐洲，歐盟 GMP 附件 1 中對此有明確規(guī)定。該指南指出，"在使用消毒劑時，應使用一種以上的消毒劑 "。

因此，在選擇消毒劑時，許多制藥廠都會選擇兩種 "使用中 " 的消毒劑，有時還會選擇第三種消毒劑作為備用，以防出現(xiàn)重大污染事故，如生物負載污染積累，出現(xiàn)抗藥性或難以用常規(guī)消毒劑消除。后備消毒劑通常具有更強的殺菌和殺孢子作用，如氧化劑，由于可能對設備和場所造成損害，因此限制常規(guī)使用。兩種主要消毒劑通常輪流使用。

清潔和消毒程序

清潔和消毒必須在標準操作程序（SOP）中詳細說明，以確保做法的一致性。此外，標準操作程序必須足夠詳細，因為如果不正確使用清潔劑和消毒劑，它們只能發(fā)揮部分作用。標準操作程序應說明

• 使用的清潔劑和消毒劑的類型（兼容）。
• 消毒劑的輪換頻率。
• 合適的清潔材料清單。
• 清潔技術。
• 接觸時間。
• 沖洗。
• 清潔和消毒的頻率。
• 清潔劑和消毒劑進出清潔區(qū)的程序（包括消毒劑的消毒程序）。
• 清潔劑和消毒劑的保存時間

包括這些基本的標準操作程序將確保清潔和消毒程序能夠始終如一地實施。

設備消毒

對設備進行有效的清潔和消毒非常重要，因為設備可能無法進行目視檢查，而且容易形成生物膜。

清潔工業(yè)設備的主要方法是使清潔機制與設備本身融為一體。這可以通過使用壓力、熱量、蒸汽消毒、機械清除或化學品來實現(xiàn)，被稱為原位清潔（CIP）或原位消毒（SIP）。在進行化學或熱處理之前，必須嘗試使用蒸汽或高壓水清洗去除工藝殘留物和顆粒。堿基消毒劑和清潔劑通常用于 CIP 系統(tǒng)，其中氫氧化鈉的使用最為廣泛。此類苛性堿可輕易去除有機沉積物，而不會對設備造成影響。設備清洗必須經(jīng)過驗證。

手套消毒

對于從事關鍵活動的工作人員，應經(jīng)常使用有效的手部消毒劑對戴手套的手進行消毒。經(jīng)過消毒的手套手可以幫助需要進行無菌操作的工作人員，盡管消毒劑本身并不能取代不良的無菌技術。

市面上有許多手部消毒劑，最常用的是含酒精的凝膠。為確保所選的手部消毒劑有效，歐洲制定了一項標準（EN 1499 和 EN 150025A），描述了對其進行驗證的方法。該測試確定洗手液是否能在模擬實際條件下減少瞬時微生物菌群的數(shù)量。該標準概述了衛(wèi)生洗手液的評估方法。大多數(shù)洗手液都以乙醇或異丙醇為基礎。

有三個關鍵變量會影響手部消毒劑的使用。它們是將洗手液攪拌和擦入手套的動作、使用頻率和使用量。

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