注射劑中的可見異物系指在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常＞ 50μ ｍ[1]。注射劑中存在的可見異物進(jìn)入體內(nèi)可引起血管栓塞、靜脈炎、肉芽腫和變態(tài)反應(yīng)等，甚至全身感染，直接危害患者用藥安全[2-4]。國(guó)內(nèi)外注射劑中可見異物檢查不合格以及由此引起的藥品召回事件頻發(fā)[5-8]，美國(guó) FDA 發(fā)布的 2017 年 5 月—2022 年 5 月近 5 年共 344 起藥品召回事件中[9]，涉及可見異物不合格的高達(dá) 30 起，占比 9.0％，僅次于微生物污染（50 起）。

可見異物是注射劑一項(xiàng)重要的質(zhì)量控制指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外藥品審評(píng)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)都高度關(guān)注注射劑中可見異物的檢查和控制。國(guó)內(nèi)外藥典均規(guī)定注射劑應(yīng)對(duì)可見異物進(jìn)行檢查，并制定了可見異物檢查方法通則，包括檢查方法和結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)。《中華人民共和國(guó)藥典》（ChP）[10]規(guī)定注射劑不得檢出明顯可見異物，對(duì)于點(diǎn)狀物、2 ｍｍ以下的短纖維和塊狀物等微細(xì)可見異物也根據(jù)不同類型藥物和不同給藥途徑制定了相應(yīng)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)藥典（USP）[11-12]規(guī)定注射劑應(yīng)基本不含可見異物（essentially free from visible particulates），歐洲藥典（EP）[13] 和日本藥典（JP）[14] 對(duì)注射劑中可見異物的要求與 USP 相似。同時(shí)各國(guó)藥典和相關(guān)技術(shù)要求均明確注射劑生產(chǎn)過程中應(yīng)對(duì)可見異物進(jìn)行 100％ 檢查并同時(shí)剔除不合格產(chǎn)品。美國(guó) FDA 于 2021 年 12 月發(fā)布了《注射劑可見異物檢查行業(yè)指南（草案）》[15][Inspection of Injectable Products for Visible Particulates Guidance for Industry(Draft Guidance)，以下簡(jiǎn)稱FDA指南草案]，系統(tǒng)闡述了基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與生命周期管理的整體可見異物檢查和控制策略，同時(shí)提出應(yīng)在嚴(yán)格確保注射劑生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求的基礎(chǔ)上，建立整體的控制策略。

本文主要參考 FDA 指南草案，并結(jié)合 USP[16]、美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（PDA）TR No.79[17]、ChP[1]等國(guó)內(nèi)外相關(guān)技術(shù)要求及實(shí)際審評(píng)工作經(jīng)驗(yàn)，從可見異物概念、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、生產(chǎn)過程控制和樣品檢查、生命周期管理等方面對(duì)注射劑中可見異物的控制策略進(jìn)行梳理介紹，以期為我國(guó)注射劑可見異物的檢查、控制和評(píng)價(jià)提供參考。

1、可見異物概念

可見異物是指注射劑中除氣泡以外非有意添加的、可隨液體流動(dòng)、不溶的顆粒[15,18]，如金屬屑、玻璃屑、纖維、橡膠、沉淀物等。FDA 指南草案未明確可見異物大小，ChP 明確指出可見異物的粒徑或長(zhǎng)度通常＞ 50μ ｍ[1]。

FDA 指南草案根據(jù)可見異物的來源與性質(zhì)，將可見異物分為以下３類。

1.1 固有異物

與特定產(chǎn)品或處方相關(guān)，如混懸液、乳劑或其他微粒藥物遞送系統(tǒng)等[16]，屬于制劑目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況的一部分。通常情況下研究者對(duì)固有異物掌握信息相對(duì)較全面，因此其產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較低。

1.2 內(nèi)源性異物

是指從生產(chǎn)設(shè)備、處方或容器密封系統(tǒng)等引入的可見異物，一般與制劑生產(chǎn)工藝相關(guān)。此類異物通常已隨制劑一并經(jīng)過滅菌或無菌處理，且研究者對(duì)其來源及可能的相互作用等信息掌握相對(duì)較全面[16]，但與固有異物相比仍存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 外源性異物

是指從生產(chǎn)環(huán)境中引入的異物，一般屬于生產(chǎn)工藝之外的異物，比如頭發(fā)、與生產(chǎn)無關(guān)的纖維、淀粉、礦物及類似的無機(jī)或有機(jī)材料等[16]。外源性異物通常是一次性出現(xiàn)，隨機(jī)性很大，但由于一般無法準(zhǔn)確獲得其來源、進(jìn)入制劑的途徑及可能的相互作用等信息，因此可能存在微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

國(guó)內(nèi)的可見異物分類與 FDA 指南草案存在較大差異。ChP 大體上按不溶性物質(zhì)大小并結(jié)合材質(zhì)將可見異物分為明顯可見異物和細(xì)微可見異物，材質(zhì)上細(xì)分為金屬類、玻璃類、纖維類、蛋白絮狀物和其他類型，未將來源和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)等因素考慮在內(nèi)，同時(shí) FDA 指南草案中所說的固有異物也不屬于 ChP 可見異物的范疇。相比之下，F(xiàn)DA 指南草案從來源、性質(zhì)與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)等方面對(duì)可見異物進(jìn)行分類，針對(duì)不同類別的可見異物分別制定相應(yīng)的控制策略，分類更加合理科學(xué)，更有利于可見異物控制策略的制定。

2、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

注射劑中的可見異物嚴(yán)重影響了藥品的質(zhì)量，患者使用后可導(dǎo)致血管栓塞、靜脈炎、肉芽腫和變態(tài)反應(yīng)，甚至全身感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，直接危害患者用藥安全，需要嚴(yán)格預(yù)防和控制注射劑中的可見異物問題。為確保藥品質(zhì)量并降低臨床風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在產(chǎn)品開發(fā)過程對(duì)可見異物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。采用適當(dāng)?shù)姆治黾夹g(shù)識(shí)別出典型可見異物并對(duì)其尺寸、數(shù)量及組成成分等進(jìn)行表征和鑒定，進(jìn)一步追溯其潛在來源并評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，從而有針對(duì)性地制定可見異物控制策略。通常固有異物、內(nèi)源性異物與外源性異物可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)呈逐漸增加趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)降低措施也應(yīng)逐漸強(qiáng)化和全面。常見的可見異物分析識(shí)別技術(shù)[5,19]通常包括顯微鏡觀察、拉曼光譜、激光誘導(dǎo)擊穿光譜、紅外光譜等。

2.1 固有異物

如果固有異物屬于產(chǎn)品特性且滿足制劑放行標(biāo)準(zhǔn)，則該異物可接受，但應(yīng)在穩(wěn)定性期間考察固有異物的尺寸或數(shù)量變化趨勢(shì)。對(duì)于含固有異物的注射劑，可見異物檢查存在較大的挑戰(zhàn)，建議開發(fā)相關(guān)的補(bǔ)充檢查方法，詳見“3.1.4”項(xiàng)特殊注射劑的考量。

2.2 內(nèi)源性異物

針對(duì)不同來源的內(nèi)源性異物，在制定控制策略時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的考量。

一方面，對(duì)于可能由生產(chǎn)設(shè)備（如配液罐、生產(chǎn)管路、硅膠管、過濾器、墊圈等）、原輔料或直接接觸藥包材（如玻璃或塑料瓶、膠塞、硅油等）等引入的內(nèi)源性異物，首先應(yīng)考慮從源頭控制，結(jié)合產(chǎn)品特性謹(jǐn)慎選擇可滿足制劑需求的原輔包，制定比成品可接受標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格的入廠標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)注清洗工藝對(duì)設(shè)備、直接接觸藥包材等引入異物或顆粒的清除能力[16]；其次，生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備均應(yīng)符合 GMP 要求，生產(chǎn)過程須嚴(yán)格遵守 GMP 對(duì)人員、廠房與設(shè)施設(shè)備、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證的要求；最后，應(yīng)考慮由于設(shè)備磨損、包材破損等引入異物的風(fēng)險(xiǎn)，通過優(yōu)化操作、維護(hù)設(shè)備等最大限度減少此類異物的引入；還可以通過定期評(píng)估特定設(shè)備生產(chǎn)不合格產(chǎn)品的趨勢(shì)，按照生命周期管理的方式采取措施降低異物引入風(fēng)險(xiǎn)。

另一方面，內(nèi)源性異物也可能由制劑本身或者藥物與容器密封系統(tǒng)相互作用等引入，例如：原料藥析晶產(chǎn)生的沉淀或降解產(chǎn)生的不溶性物質(zhì)，藥物與容器密封系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致的玻璃脫片或侵蝕產(chǎn)生的異物，藥物與硅油或包材浸出物相互作用產(chǎn)生的異物等。此類內(nèi)源性異物通常在制劑放行后產(chǎn)生，且尺寸或數(shù)量可能隨放置時(shí)間而發(fā)生變化，因此在產(chǎn)品開發(fā)階段，應(yīng)研究在加速或劇烈／強(qiáng)力條件下此類異物產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，以確定異物特征以及異物產(chǎn)生或增長(zhǎng)與時(shí)間的相關(guān)性，以便在穩(wěn)定性考察階段監(jiān)測(cè)該類異物的變化趨勢(shì)。此外，還應(yīng)開發(fā)適用于表征和監(jiān)測(cè)該產(chǎn)品特定異物的分析方法，通過優(yōu)化產(chǎn)品處方工藝和容器密封系統(tǒng)，進(jìn)一步減少與制劑相關(guān)的內(nèi)源性異物產(chǎn)生。

2.3 外源性異物

通常來源于預(yù)期不會(huì)與產(chǎn)品直接接觸的材料或環(huán)境，一般是由于生產(chǎn)設(shè)施條件較差導(dǎo)致，如環(huán)境控制不佳、設(shè)備老化、材料和人員流動(dòng)等，可能存在 GMP 問題并引發(fā)微生物污染。因此，注射劑必須嚴(yán)格按照 GMP 的要求組織生產(chǎn)，避免外源性異物的引入。

研究者在確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況以及建立可見異物的控制策略時(shí)除需考慮可見異物的類型外，還需考慮可見異物本身的性質(zhì)（如尺寸、形狀、數(shù)量、對(duì)細(xì)胞或組織的化學(xué)反應(yīng)性、感染性、致癌性等）、給藥途徑、用藥人群等臨床因素以及產(chǎn)品劑型等，例如：靜脈給藥可能比皮下注射、肌內(nèi)注射給藥產(chǎn)生的不良事件風(fēng)險(xiǎn)更高，對(duì)年齡大、基礎(chǔ)疾病患者等均可能造成不同程度的不良事件，而大容量注射劑由于給藥體積較大且可能存在多日連續(xù)給藥，因此受可見異物污染引發(fā)的臨床風(fēng)險(xiǎn)明顯高于小容量注射劑。

如果風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果顯示可見異物是由于處方或工藝設(shè)計(jì)不佳造成，申請(qǐng)人應(yīng)主動(dòng)應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，及早發(fā)現(xiàn)問題，優(yōu)化產(chǎn)品處方工藝，而不是通過調(diào)整中下游工藝或嚴(yán)格終產(chǎn)品放行來達(dá)到控制產(chǎn)品的目的。在產(chǎn)品開發(fā)階段對(duì)可見異物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，一方面有助于理解處方工藝，為后續(xù)的持續(xù)改進(jìn)奠定基礎(chǔ)；另一方面，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果還可以為確定生產(chǎn)過程中可見異物檢測(cè)的警戒限和行動(dòng)限提供依據(jù)，同時(shí)將識(shí)別出并經(jīng)表征（包括尺寸、形狀、顏色等）的可見異物作為陽性樣品用于培訓(xùn)和檢查對(duì)照。

3、可見異物檢查

制定全面的檢查程序是注射劑中可見異物控制的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。注射劑中可見異物檢查一般包括生產(chǎn)過程中 100％檢查與每批產(chǎn)品基于統(tǒng)計(jì)學(xué)抽樣放行檢查。應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性與臨床風(fēng)險(xiǎn)等盡早制定可見異物檢查方案，包括檢查方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)抽樣計(jì)劃、接收／拒收標(biāo)準(zhǔn)、檢查結(jié)果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、人員培訓(xùn)、設(shè)備確認(rèn)與偏差調(diào)查等。不同產(chǎn)品以及制劑處方工藝、原輔包、批量等發(fā)生變更等時(shí)，需評(píng)估可見異物檢查方案的適用性，隨產(chǎn)品生命周期中的更新隨時(shí)調(diào)整。通過可見異物檢查應(yīng)確保注射劑中僅存在低檢測(cè)概率的異物。

3.1 生產(chǎn)過程中 100％檢查

生產(chǎn)過程中應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的方法對(duì)注射劑中可見異物進(jìn)行 100％ 檢查并剔除不合格品，并應(yīng)在最易檢測(cè)到可見異物的工序進(jìn)行檢查，例如：一般應(yīng)在貼標(biāo)簽前進(jìn)行可見異物檢查，以避免標(biāo)簽的影響。

當(dāng)前，常用的可見異物檢查方法包括人工燈檢、半自動(dòng)化檢查與自動(dòng)化檢查；ChP 中僅收載了燈檢法與光散射法[1]，其中光散射法屬于自動(dòng)化檢查范疇；EP[20]，JP[14]均僅收載了燈檢法。

3.1.1 人工燈檢

人工燈檢是通過人眼視力直接分辨異物，是目前可見異物檢查最常見也是最主要的方法，各國(guó)藥典均有收載。人工燈檢的關(guān)鍵參數(shù)主要包括[16]：① 背景和對(duì)比，采用黑色或白色的純色背景板提供對(duì)比，以最大化產(chǎn)品內(nèi)容物的可見性。② 光照度與檢查時(shí)間，需結(jié)合包裝容器顏色與產(chǎn)品特性等選擇合適的光照度，并保證每個(gè)容器都有足夠的檢查時(shí)間；如表 1 所示，對(duì)于一般透明容器，EP，USP，JP 中規(guī)定的光照度與檢查時(shí)間等均無明顯差異，ChP 中推薦光照度略低，但檢查時(shí)間相應(yīng)延長(zhǎng)；對(duì)于棕色或塑料容器、混懸型注射劑等，各國(guó)藥典均建議提高光照度，EP 與 JP 還建議可以延長(zhǎng)檢查時(shí)間。③ 需仔細(xì)旋轉(zhuǎn)或倒置內(nèi)容物，確保容器和瓶塞內(nèi)表面的可見異物得到充分檢查，溶液型注射劑還應(yīng)盡量避免引入氣泡，以減少檢測(cè)誤差。

人工燈檢受人為因素影響較大，靈敏度相對(duì)較低，良好的培訓(xùn)和訓(xùn)練可以在一定限度上降低檢查人員的變異性。ChP 中明確提出，深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標(biāo)準(zhǔn)比色液 7 號(hào)）的品種不適合采用人工燈檢法進(jìn)行可見異物檢查，應(yīng)采用光散射法等自動(dòng)化檢查技術(shù)[1]。

3.1.2 半自動(dòng)化檢查技術(shù)

將自動(dòng)化容器處理技術(shù)與人工燈檢結(jié)合，在機(jī)械支持下，容器可以在檢查者面前以恒定速度上下翻轉(zhuǎn)或旋轉(zhuǎn)，停止后檢查者觀察容器中的可見異物，機(jī)械或手動(dòng)剔除不合格品[21]。半自動(dòng)化檢查技術(shù)與人工燈檢工作原理相同，關(guān)鍵參數(shù)相似，但檢查速度需經(jīng)過確認(rèn)，工作效率明顯提高。

3.1.3 自動(dòng)化檢查技術(shù)

采用與半自動(dòng)化檢測(cè)技術(shù)相似的自動(dòng)化容器處理技術(shù)，檢測(cè)技術(shù)由“人工檢查”發(fā)展為“自動(dòng)化檢查”。常見的自動(dòng)化檢查技術(shù)主要包括高速工業(yè)相機(jī)、可見光二極管陣列、Ｘ-射線、近場(chǎng)雷達(dá)、紫外和近紅外光譜等，通過不同波長(zhǎng)和傳感器檢測(cè)可見異物，并自動(dòng)剔除。ChP 中的光散射法（第二法）即利用注射劑中的可見異物使入射光發(fā)生散射的原理，通過檢測(cè)光散射能量，達(dá)到檢查注射劑中可見異物的目的[1]。

與人工燈檢和半自動(dòng)化檢查技術(shù)相比，自動(dòng)化檢查技術(shù)不僅提高了工作效率，降低了檢查變異性，還提高了靈敏度和可靠性，甚至可以檢測(cè)到比目檢閾值下限更小的可見異物。對(duì)許多無法采用人工燈檢法檢查可見異物的產(chǎn)品可以采用自動(dòng)化檢查技術(shù)，如無菌粉末、混懸型注射劑或非透明玻璃包裝注射劑等。如果可見異物檢查方法從前２ 種方法變更為自動(dòng)化檢查技術(shù)，由于靈敏度提高，建議基于數(shù)據(jù)積累與統(tǒng)計(jì)學(xué)研究調(diào)整可見異物行動(dòng)限和警戒限。自動(dòng)化檢查技術(shù)的缺點(diǎn)是設(shè)備昂貴、驗(yàn)證復(fù)雜、高靈敏度同時(shí)也可能會(huì)造成高誤檢率。

無論選擇何種方法檢查可見異物，都應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性對(duì)檢查參數(shù)進(jìn)行研究，如光照度、每個(gè)單元檢查時(shí)間、檢查人員疲勞時(shí)間等，根據(jù)研究結(jié)果與檢查情況制定操作規(guī)程。完整的可見異物控制和監(jiān)測(cè)程序，除包括可見異物檢查操作規(guī)程外，還應(yīng)包括生產(chǎn)過程控制、中間產(chǎn)品檢查、微生物污染等操作規(guī)程，以最大限度減少可見異物的產(chǎn)生、識(shí)別受影響批次并協(xié)助調(diào)查可見異物來源。

3.1.4 特殊注射劑的考量[16-17]

由于制劑特性和／或包裝容器等特殊性，部分產(chǎn)品無法采用目檢法檢查可見異物或方法靈敏度降低。例如：無菌粉針劑中固體粉末內(nèi)容物可能掩蓋可見異物、混懸型注射劑無法檢出所有可見異物、大容量注射劑的包裝標(biāo)簽以及棕色或塑料包裝等均可能干擾目檢。對(duì)于此類特殊注射劑通常建議增加光照度、延長(zhǎng)檢查時(shí)間、放大可見異物或采用靈敏度更高的檢查方法等，使可見異物得到充分檢查，USP 與 JP 推薦光照度最高達(dá) 10000 lx。部分產(chǎn)品由于對(duì)光較敏感而無法采用燈檢法，例如：對(duì)于甲鈷胺注射液，即使經(jīng)過燈檢短時(shí)間光照，光降解雜質(zhì)也呈增加趨勢(shì)，一般推薦采用靈敏度更高的自動(dòng)化檢查技術(shù)。

除上述措施外，還可以在 100％ 檢查后基于統(tǒng)計(jì)學(xué)抽樣增加破壞性補(bǔ)充檢查，為特殊注射劑的可見異物控制提供額外保障。例如：將混懸型注射劑過濾除去固有異物后再檢查、無菌粉針劑復(fù)溶后再檢查、棕色或不透明容器包裝的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至透明容器中再檢查等。當(dāng)然，如果能夠證明 100％ 檢查所用的可見異物方法能夠達(dá)到人工目檢的靈敏度，則不需要增加破壞性補(bǔ)充檢查。

3.2 基于統(tǒng)計(jì)學(xué)抽樣放行檢查

FDA 指南草案明確在生產(chǎn)過程中對(duì)注射劑可見異物進(jìn)行 100％ 檢查后，還應(yīng)基于統(tǒng)計(jì)學(xué)抽樣計(jì)劃，采用經(jīng)過驗(yàn)證的檢查方法及恰當(dāng)?shù)目山邮軜?biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品放行檢驗(yàn)。推薦參考 ASTM E2234.22 等擬定抽樣計(jì)劃與可接受標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還需考慮產(chǎn)品特性、批量大小、患者風(fēng)險(xiǎn)、可見異物類型與檢測(cè)干擾因素（如難以進(jìn)行可見異物檢查的產(chǎn)品）等，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品或觀察到非典型缺陷的產(chǎn)品應(yīng)制定更加嚴(yán)格的取樣計(jì)劃和可接受標(biāo)準(zhǔn)。如果采用留樣樣品評(píng)估市售產(chǎn)品（如產(chǎn)品由于可見異物投訴），則應(yīng)將設(shè)施設(shè)備和／或該產(chǎn)品的歷史檢查數(shù)據(jù)等一并考慮在內(nèi)。如果單個(gè)容器內(nèi)存在多個(gè)可見異物，表明可能存在生產(chǎn)問題，應(yīng)對(duì)該批次進(jìn)行更加嚴(yán)格的可見異物檢查。

相比之下，ChP 則明確規(guī)定了可見異物檢查的取樣數(shù)量，注射液一般取 20 支（瓶），注射用無菌制劑一般取 5 支（瓶），并制定了明顯可見異物、微細(xì)可見異物數(shù)量檢出的可接受標(biāo)準(zhǔn)[1]。這與 FDA 指南草案[11]、USP[12] 的相關(guān)規(guī)定存在較大差異，ChP 按照固定樣品量進(jìn)行抽樣檢查，未將產(chǎn)品批量、患者臨床風(fēng)險(xiǎn)、產(chǎn)品特性等因素考慮在內(nèi)，不僅給藥品國(guó)際化生產(chǎn)和監(jiān)管帶來了極大的挑戰(zhàn)，也難以有效、科學(xué)地控制可見異物。

3.3 培訓(xùn)和確認(rèn)

人員培訓(xùn)與設(shè)備確認(rèn)等對(duì)確?？梢姰愇餀z查的穩(wěn)健性很重要?？梢姰愇餀z查人員需定期培訓(xùn)考核，用于可見異物檢查的設(shè)備需定期驗(yàn)證確認(rèn)，以最大限度減少不同人員或設(shè)備造成的可見異物檢查結(jié)果差異。建議將工藝開發(fā)中識(shí)別出的可見異物、生產(chǎn)過程中或放行檢驗(yàn)時(shí)檢測(cè)到以及制備或購(gòu)買的可見異物缺陷樣品收集起來，與合格樣品混合后用于人員培訓(xùn)或設(shè)備確認(rèn)，培訓(xùn)樣品總量需滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可見異物缺陷樣品不應(yīng)超過總量的 10％ ～ 20％，可見異物缺陷樣品應(yīng)具有代表性，且應(yīng)包含目檢閾值下限的缺陷樣品，以確認(rèn)檢查靈敏度。隨著生產(chǎn)檢驗(yàn)過程中逐漸識(shí)別出新可見異物，可不斷擴(kuò)充培訓(xùn)和檢查對(duì)照樣品。

3.4 偏差調(diào)查

應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過程中或放行檢驗(yàn)中檢出的可見異物不合格品、上市后投訴召回的可見異物不合格品等引發(fā)的質(zhì)量偏差進(jìn)行調(diào)查，必要時(shí)將調(diào)查范圍擴(kuò)展到其他批次。偏差調(diào)查一般包括加強(qiáng)取樣計(jì)劃、調(diào)查可見異物潛在來源并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品放行的影響等。通過偏差調(diào)查應(yīng)盡量識(shí)別出可見異物并分類，確認(rèn)發(fā)生原因的同時(shí)提出有針對(duì)性的糾正和預(yù)防措施，如優(yōu)化處方工藝、改進(jìn)可見異物檢查程序等。偏差調(diào)查是可見異物產(chǎn)品生命周期管理中的重要環(huán)節(jié)，在可見異物控制策略中發(fā)揮著重要作用。

4、基于產(chǎn)品生命周期方法的可見異物控制

可見異物控制開始于產(chǎn)品開發(fā)階段，應(yīng)持續(xù)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，包括貯藏期間穩(wěn)定性評(píng)價(jià)與上市后產(chǎn)品監(jiān)控。具體研究?jī)?nèi)容涉及原輔包選擇和質(zhì)量控制、設(shè)施設(shè)備選擇、產(chǎn)品開發(fā)、產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制（如中間過程取樣控制、100％ 檢查等）、產(chǎn)品放行檢驗(yàn)、貯藏期間及臨床使用中可見異物考察等，是一個(gè)不斷持續(xù)的質(zhì)量確認(rèn)和改進(jìn)過程。生產(chǎn)過程中的相關(guān)信息，如生產(chǎn)偏差、檢查缺陷、設(shè)備設(shè)施故障等，可以提供生產(chǎn)過程中可見異物控制的狀態(tài)信息、產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)（如穩(wěn)定性考察結(jié)果、產(chǎn)品投訴召回等）及產(chǎn)品不良反應(yīng)報(bào)告可以提示與可見異物相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量問題?？傊?，生產(chǎn)過程中、貯藏及上市后的產(chǎn)品反饋信息，如可見異物趨勢(shì)增加、出現(xiàn)新可見異物、超過警戒限或行動(dòng)限等，一方面可以評(píng)估可見異物控制策略的有效性，另一方面也可以提示產(chǎn)品處方工藝設(shè)計(jì)是否存在缺陷。如果調(diào)查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品處方或工藝設(shè)計(jì)存在缺陷，應(yīng)重新進(jìn)行設(shè)計(jì)以確保產(chǎn)品質(zhì)量可控。

結(jié)語

根據(jù)美國(guó) FDA 指南的要求，可見異物從來源和性質(zhì)分為固有異物、內(nèi)源性異物和外源性異物，其產(chǎn)生與產(chǎn)品處方工藝、原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等密切相關(guān)，還與注射劑的生產(chǎn)工藝控制和 GMP 實(shí)施息息相關(guān)。國(guó)內(nèi)外均規(guī)定注射劑應(yīng)在符合 GMP 的條件下生產(chǎn)，并在生產(chǎn)過程中進(jìn)行 100％ 檢查以確?？梢姰愇锓弦?。但由于可見異物來源和組成復(fù)雜，且大多具有概率性，加上目視檢查方法存在的缺陷，導(dǎo)致生產(chǎn)過程中可見異物不合格率居高不下并經(jīng)常出現(xiàn)放行后的注射劑可見異物檢查不合格。

目前，國(guó)內(nèi)業(yè)界對(duì)注射劑中可見異物的控制未引起足夠重視，過度依賴成品檢驗(yàn)，忽視了對(duì)可見異物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和全生命周期的管理，很少結(jié)合產(chǎn)品特性、可見異物特征及臨床風(fēng)險(xiǎn)等制定有針對(duì)性的控制策略。目前在參照 ChP 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)和審評(píng)的基礎(chǔ)上，僅成品檢驗(yàn)結(jié)果符合藥典標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定已難以滿足注射劑中可見異物的控制要求。建議結(jié)合 FDA 指南草案并遵循 ICH Q8，Q9，Q12 等研究理念，在嚴(yán)格按照 GMP 要求進(jìn)行注射劑生產(chǎn)的基礎(chǔ)上，從源頭把關(guān)，基于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和評(píng)估，針對(duì)不同產(chǎn)品、不同類型可見異物建立相應(yīng)的控制策略，重視過程控制，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用統(tǒng)計(jì)學(xué)抽樣檢驗(yàn)進(jìn)行產(chǎn)品放行，根據(jù)后續(xù)反饋信息，對(duì)處方工藝與可見異物控制策略等持續(xù)改進(jìn)完善，建立整體的、全生命周期管理的可見異物控制策略，確保注射劑中可見異物可控。