凍干粉針制劑無菌要求高、對(duì)環(huán)境控制敏感，隧道式烘箱作為凍干粉針車間的核心設(shè)備，承擔(dān)著從預(yù)熱、高溫滅菌至冷卻的連續(xù)控制任務(wù)，是連接容器清洗和無菌灌裝的技術(shù)紐帶。凍干粉針車間隧道烘箱滅菌，讓隧道烘箱容器整個(gè)流程處于無菌狀態(tài)，這也是新版GMP標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)老師提出的新規(guī)范和新方法。那我們?cè)卺槍?duì)凍干粉針車間冷卻段滅菌有什么注意點(diǎn)？請(qǐng)讓美卓生物技術(shù)工程師給您講解。

一、隧道烘箱高溫區(qū)的滅菌執(zhí)行

高溫滅菌區(qū)是隧道式烘箱的心臟地帶，功能在于利用連續(xù)熱風(fēng)循環(huán)實(shí)現(xiàn)對(duì)西林瓶的干熱滅菌，在灌裝工序前達(dá)到可驗(yàn)證的無菌狀態(tài)。區(qū)域通常溫度維持在300℃左右，通過高溫、高流速的潔凈層流氣體完成滅菌作用。熱穿透效果依賴設(shè)定溫度本身，更受到材質(zhì)、堆放密度、氣流分布和停留時(shí)間等多因素的共同影響。

二、凍干粉針車間冷卻段無菌控制的意識(shí)

冷卻段并不具備殺菌能力，直接影響已滅菌容器的無菌狀態(tài)的保持。冷卻段通常為低溫潔凈氣體吹掃區(qū)，空氣需經(jīng)過HEPA高效過濾器并以層流方式穩(wěn)定流入，形成正壓保護(hù)環(huán)境，避免外部空氣倒灌。冷卻段溫度降至環(huán)境常溫，微生物不再受到高溫壓制，具備更高的存活和附著能力，任何氣流紊亂或顆粒殘留都可能形成再污染點(diǎn)。

冷卻段的風(fēng)險(xiǎn)來自空氣路徑，還包括設(shè)備結(jié)構(gòu)、表面材質(zhì)、局部壓差變化和溫濕度波動(dòng)等。常見的污染源包括層流風(fēng)速低于設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、過濾器漏點(diǎn)導(dǎo)致微生物穿透、冷凝水形成滯留區(qū)、設(shè)備清潔不到位形成細(xì)菌滋生點(diǎn)。在切換批次、停機(jī)再開機(jī)、維護(hù)清洗后首批生產(chǎn)中，這些問題更容易被放大。

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別需以系統(tǒng)化方法展開，包括靜態(tài)空氣粒子測(cè)試、動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)測(cè)、煙霧測(cè)試氣流模擬、空氣壓差監(jiān)控和設(shè)備表面污染抽檢等多個(gè)手段。在冷卻段結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位，如過濾器出風(fēng)口、導(dǎo)流風(fēng)板間隙、回風(fēng)管道彎頭等，應(yīng)設(shè)置重點(diǎn)監(jiān)測(cè)點(diǎn)位并保持?jǐn)?shù)據(jù)趨勢(shì)跟蹤。

三、運(yùn)行和驗(yàn)證中的控制要素和執(zhí)行細(xì)節(jié)

冷卻段的無菌控制依賴設(shè)計(jì)，更仰賴操作執(zhí)行和驗(yàn)證體系的落地。其運(yùn)行管理建立在“全過程受控”的理念之上。包括每次生產(chǎn)前空氣過濾器的完好確認(rèn)、風(fēng)速風(fēng)向測(cè)試、清潔劑殘留檢測(cè)、操作區(qū)地面和風(fēng)道潔凈度抽檢、人員出入軌跡確認(rèn)等多個(gè)維度。冷卻段通常是人員不可隨意的區(qū)域，即需完整清潔和復(fù)位程序，這類制度具有強(qiáng)制執(zhí)行力，而非建議性規(guī)則。

1.驗(yàn)證層面

建立生命周期管理的動(dòng)態(tài)驗(yàn)證系統(tǒng)，即包括初始驗(yàn)證、定期再驗(yàn)證、偏差后再驗(yàn)證和系統(tǒng)升級(jí)后重新驗(yàn)證。熱力滅菌段驗(yàn)證關(guān)注溫度曲線和滅菌效力，而冷卻段驗(yàn)證則需關(guān)注空氣潔凈度的空間一致性和長周期運(yùn)行的可靠性。對(duì)HEPA過濾器應(yīng)設(shè)立定期DOP測(cè)試點(diǎn)位，驗(yàn)證其完整性和流速分布，對(duì)風(fēng)機(jī)和管道系統(tǒng)應(yīng)設(shè)定震動(dòng)頻率閾值和壓力損失曲線參考值，用以判斷設(shè)備狀態(tài)變化趨勢(shì)。

2.操作層面

應(yīng)明確每一個(gè)消毒動(dòng)作的責(zé)任人、操作時(shí)間、消毒劑批次和稀釋濃度，避免“責(zé)任不清、數(shù)據(jù)空白”的管理盲點(diǎn)。更高水平的管理還包括將實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和報(bào)警系統(tǒng)對(duì)接，實(shí)現(xiàn)如壓差波動(dòng)自動(dòng)警報(bào)、風(fēng)速不足自動(dòng)鎖定生產(chǎn)許可等智能化聯(lián)動(dòng)機(jī)制，使冷卻段“看起來干凈”，“實(shí)質(zhì)上可控”。

凍干粉針車間的無菌控制絕非一個(gè)環(huán)節(jié)的勝利，系統(tǒng)間互為支撐、環(huán)環(huán)相扣的全鏈條勝利。隧道烘箱的高溫區(qū)提供殺滅基礎(chǔ)，冷卻段的保護(hù)策略則決定這份無菌狀態(tài)依舊完保持。