在進(jìn)行藥品的無(wú)菌加工過(guò)程中，采用不同的技術(shù)來(lái)確保藥品的安全是至關(guān)重要的。在這方面，無(wú)菌灌裝線通過(guò)采用隔離系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)多種方式的應(yīng)用。

這些隔離系統(tǒng)中，隔離器具有完全封閉灌裝和完成單元的特點(diǎn)，包括物料傳送室（MTC）等區(qū)域，用于無(wú)菌引入和取出物品。限制進(jìn)入隔離系統(tǒng)（RABS）包括：

被動(dòng)式RABS（采用硬質(zhì)外殼、溫度控制、周?chē)鷿崈羰业膶恿鳎?/p>

主動(dòng)式限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)（通過(guò)專有通風(fēng)裝置、高效空氣過(guò)濾器實(shí)現(xiàn)層流）。

主動(dòng)式cRABS（潔凈室通風(fēng)和再循環(huán)通風(fēng)與封閉式RABS分離，濕度控制）。

B級(jí)以上潔凈室必須配置限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)，而潔凈室根據(jù)不同等級(jí)（A、B、C、D）分為四個(gè)等級(jí)。A級(jí)潔凈室微生物污染最少。根據(jù)ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)，潔凈室根據(jù)每容積可容納的顆粒數(shù)量被劃分為不同等級(jí)，ISO 1到ISO 9，其中ISO 1是最為純凈的。在用于灌裝的RABS或隔離器內(nèi)，空氣質(zhì)量的設(shè)計(jì)達(dá)到A級(jí)（ISO 5）標(biāo)準(zhǔn)。

RABS系統(tǒng)的空氣通常由潔凈室的集料提供。由于操作人員與隔離器內(nèi)部之間的物理隔離大大增加，因此隔離器通常在C級(jí)（ISO 7）或D級(jí)（ISO 8）潔凈室中運(yùn)行。

盡管如此，僅通過(guò)封閉灌裝線來(lái)防止環(huán)境影響并不能充分實(shí)現(xiàn)無(wú)菌生產(chǎn)。作為隔離裝置的一部分，必須采用凈化技術(shù)來(lái)消除成品受到微生物或無(wú)活力顆粒污染的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，除了溫度和濕度調(diào)節(jié)系統(tǒng)外，隔離器還包括可重復(fù)進(jìn)行生物去污（滅菌）的自動(dòng)處理單元，主要采用氣化H2O2。此外，如前所述，隔離器還需要將產(chǎn)品、主要包裝材料和部件無(wú)菌轉(zhuǎn)移到機(jī)器外殼中的系統(tǒng)。

過(guò)氧化氫（H2O2）去污技術(shù)

過(guò)氧化氫的抗菌作用早已為人所熟知。在過(guò)去的二十年里，使用液態(tài)過(guò)氧化氫進(jìn)行凈化已成為食品行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)方法，然而在制藥行業(yè)卻鮮有人知。潔凈室凈化是制藥業(yè)消毒劑的主要領(lǐng)域之一，主要采用噴灑過(guò)氧乙酸和氣化甲醛。

隨著用于制藥無(wú)菌灌裝的隔離器技術(shù)的"發(fā)明"，過(guò)氧化氫的去污能力被（重新）發(fā)現(xiàn)。

相較于液體噴灑，使用過(guò)氧化氫蒸氣具有許多優(yōu)勢(shì)。與液體噴灑相比，蒸發(fā)的H2O2能夠更迅速?gòu)V泛地分布，滲透性更好。同時(shí)，通氣時(shí)間更短，因?yàn)橐后w引入更少。

時(shí)間和殘留濃度方面

如今，使用隔離器技術(shù)以最大程度地降低污染風(fēng)險(xiǎn)已成為不爭(zhēng)事實(shí)。盡管監(jiān)管機(jī)構(gòu)已接受隔離器技術(shù)的去污效果，但隔離器技術(shù)供應(yīng)商仍需應(yīng)對(duì)其他挑戰(zhàn)。首先，采用隔離器后，不同批次的生產(chǎn)間隔時(shí)間被延長(zhǎng)至數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天。

非生產(chǎn)時(shí)間是制藥公司不采用隔離器的主要原因。

第二個(gè)挑戰(zhàn)是（目前仍然是）殘留濃度：H2O2可能會(huì)影響藥品中的原料藥。因此，權(quán)威機(jī)構(gòu)建議將時(shí)間加權(quán)暴露限制在0.5至1.0 ppm之間。在過(guò)去的幾年里，隨著生物制藥的增加，這一過(guò)程受到了廣泛關(guān)注。

眾所周知，許多以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥品對(duì)H2O2的暴露非常敏感。

關(guān)于上述兩個(gè)問(wèn)題，在過(guò)去的幾年里已經(jīng)取得了一些改進(jìn)，制藥行業(yè)對(duì)隔離器的使用也在大幅增加。盡管如此，隔離器供應(yīng)商仍在不斷被要求縮短H2O2周期時(shí)間，同時(shí)降低殘留濃度。

目前最著名的創(chuàng)新之一就是所謂的"催化曝氣"，它可以安裝在開(kāi)環(huán)凈化工藝中并進(jìn)行改造。對(duì)實(shí)施前后的周期時(shí)間和H2O2濃度變化情況進(jìn)行了研究。據(jù)報(bào)告，升級(jí)催化轉(zhuǎn)換器后，從泄漏測(cè)試到完成曝氣的"總"凈化周期時(shí)間從5小時(shí)30分鐘縮短到2小時(shí)45分鐘。

增加催化板后，不再需要長(zhǎng)時(shí)間的加熱曝氣階段來(lái)實(shí)現(xiàn)氣化H2O2≤1.0 ppm的目標(biāo)。

其他制藥公司最初指定的通氣量為0.5 ppm H2O2，但后來(lái)決定使用與改造前相同的通氣參數(shù)，將目標(biāo)值降至0.05 ppm。

客戶1

項(xiàng)目1 2 3項(xiàng)目1 5

采用直噴技術(shù)

周期持續(xù)時(shí)間（小時(shí)）2:20 2:50 2:36 2:00 1:35

對(duì)數(shù)減少10 12 12 70 12

注射速率1（克/分鐘）4,5 8,0 4,8 7,5 6,5

注射速率2（克/分鐘）50 8,5 7,5 7,5 7,0

注射速率3（克/分鐘）50 9,0 8,5 8,5 7,0

總注射時(shí)間（小時(shí)）0:48 0:56 0:42 0:36 0:22

注入的H,O總量（克）236 487 310 286 151.5

曝氣持續(xù)時(shí)間（小時(shí)）0:20 1:30 1:30 0:50 0:45

曝氣目標(biāo)值（ppm）3 1 1 0.5 1

最差情況下的D值（分鐘）4.1 4.6 3.7 3.6 1.8

隔離器容積（立方米3.5 4,8 4,8 4,6 34

供氣（m'/h）500 500 500 700 500

表1：所有無(wú)菌測(cè)試隔離器中的殘留濃度小于1.0 ppm，客戶1除外

進(jìn)一步減少：直接噴射技術(shù)的創(chuàng)新

最近開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)技術(shù)證明，去污周期比上述規(guī)定的時(shí)間還要短。其核心理念在于減少注入時(shí)間（D值）。因此，總曝氣時(shí)間和總周期時(shí)間都會(huì)大大縮短。

D值根據(jù)DIN EN ISO 11138-1標(biāo)準(zhǔn)確定。

在CG膜的上方和再循環(huán)過(guò)濾器的下方，有一系列經(jīng)過(guò)精心布置的噴嘴，用于噴灑由開(kāi)環(huán)發(fā)生器提供的H2O2蒸汽。干燥劑通過(guò)CG膜自上而下進(jìn)入隔離器的操縱裝置。由于再循環(huán)管道中的壓差較小，一些空氣會(huì)進(jìn)入高效過(guò)濾器。眾所周知，一些塑料材料（如HEPA過(guò)濾器復(fù)合物和CG膜）在注入過(guò)程中會(huì)吸收一些H2O2，在曝氣過(guò)程中會(huì)緩慢解吸。

將H2O2從CG膜上部分布和直接注入相結(jié)合，有望改善去污過(guò)程的效果。新工藝包括將H2O2直接引入操縱裝置。這樣做的目的是使H2O2蒸汽更接近潛在最壞情況下的使用點(diǎn)，通過(guò)噴嘴在隔離器內(nèi)產(chǎn)生湍流，而不會(huì)產(chǎn)生顆粒。

在新開(kāi)發(fā)的第一步中，隔離器供應(yīng)商像往常一樣在CG plenum內(nèi)安裝了幾個(gè)H2O2噴嘴，但又在CG膜（圖1）下方或灌裝機(jī)上方增加了幾個(gè)噴嘴作為旁路。這些開(kāi)發(fā)首先是針對(duì)無(wú)菌測(cè)試隔離器進(jìn)行的。在這里，一般目標(biāo)和要求與生產(chǎn)隔離器相同：節(jié)省凈化時(shí)間和最大限度地降低殘留濃度。額外的直接注射噴嘴帶來(lái)了非常可喜的結(jié)果。

表1中的數(shù)據(jù)是同一供應(yīng)商的不同無(wú)菌測(cè)試隔離器之間的比較。無(wú)菌測(cè)試隔離器安裝在幾家公司（"客戶1"使用同一供應(yīng)商提供的兩種不同的無(wú)菌測(cè)試隔離器）。"客戶5"是第一家安裝了新型直接注射技術(shù)第一版的公司。

圖2：采用直接注射噴嘴的無(wú)菌測(cè)試隔離器的總循環(huán)時(shí)間

客戶5數(shù)據(jù)及新技術(shù)優(yōu)化

"客戶5"獲得的數(shù)據(jù)代表了新開(kāi)發(fā)系統(tǒng)的第一個(gè)版本，而直接噴射技術(shù)的積極影響顯而易見(jiàn)。盡管所分析的客戶裝置的前提條件（例如隔離器的體積）各不相同，但數(shù)據(jù)顯示了采用新技術(shù)后在H2O2注入量、D值和總循環(huán)時(shí)間方面的潛在節(jié)約效果。圖2展示了"客戶5"的整個(gè)凈化過(guò)程。

考慮到這些結(jié)果，一個(gè)值得探討的問(wèn)題是是否能夠進(jìn)一步改善直接和間接噴射相結(jié)合的積極影響，實(shí)現(xiàn)更好的湍流和更少的H2O2消耗，從而縮短循環(huán)時(shí)間。開(kāi)發(fā)過(guò)程的目標(biāo)是分析直接注射噴嘴的最佳位置。

經(jīng)驗(yàn)豐富的制藥工程師了解操作裝置的幾何形狀、所安裝的系統(tǒng)以及相鄰系統(tǒng)的影響，以及它們?nèi)绾斡绊憹撛诘淖顗那闆rBI位置，從而影響整個(gè)凈化過(guò)程。因此，H2O2噴射噴嘴的布置是以灌裝機(jī)和隔離器的幾何尺寸為基礎(chǔ)的，以便更快地殺滅生物指示劑（BI）。開(kāi)發(fā)人員的假設(shè)在模擬模型中進(jìn)行了檢驗(yàn)。最后，通過(guò)綜合這些知識(shí)，得出了關(guān)于直接噴射噴嘴最佳位置的一般性結(jié)論。

對(duì)于每個(gè)項(xiàng)目而言，直噴射噴嘴的最終位置必須根據(jù)灌裝機(jī)和封口機(jī)的具體幾何形狀來(lái)確定。盡管如此，我們可以說(shuō)：

與第一版相比，一些直接噴射噴嘴現(xiàn)在放置在操縱裝置內(nèi)，更靠近機(jī)器及其底板（圖3）。

直接注射噴嘴的典型位置是在操作單元的角落里，大約在機(jī)器底板和CG膜之間的一半處。

為了供應(yīng)H2O2，所有附加管道都可以安裝在隔離器的雙層壁內(nèi)。設(shè)計(jì)過(guò)程還必須考慮整個(gè)系統(tǒng)中不同噴嘴處氣化H2O2的體積和速度（壓力）分布。因此，隔離器內(nèi)的所有管道裝置、模擬風(fēng)門(mén)和控制系統(tǒng)都要重新設(shè)計(jì)。

在新項(xiàng)目中，現(xiàn)在可以通過(guò)可編程設(shè)定點(diǎn)分別調(diào)節(jié)通向CG plenum和操縱裝置的氣流。

此外，工程師還對(duì)噴嘴本身的幾何形狀進(jìn)行了優(yōu)化，以便在減少H2O2消耗和縮短周期時(shí)間的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)可靠、安全的凈化過(guò)程。

圖3：直噴式噴嘴在生產(chǎn)隔離器中的位置

最終設(shè)計(jì)評(píng)估

同時(shí)，已確定直接噴射噴嘴的總體設(shè)計(jì)和新項(xiàng)目的規(guī)格。已經(jīng)進(jìn)行了一次內(nèi)部研究，這次是針對(duì)一個(gè)遵循新設(shè)計(jì)原則的生產(chǎn)隔離器。必須指出的是，所獲得的數(shù)據(jù)描述的是一個(gè)隔離器的凈化過(guò)程，該隔離器缺少一個(gè)填充和關(guān)閉裝置、一個(gè)機(jī)器人、一個(gè)運(yùn)輸耙和其他設(shè)備，而這些設(shè)備將對(duì)最終（驗(yàn)證的）凈化周期產(chǎn)生重大影響。在現(xiàn)階段，這是為新開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)生成數(shù)據(jù)的唯一可行方法，也是將這些數(shù)據(jù)與沒(méi)有直接噴射噴嘴的相同隔離器進(jìn)行比較的唯一可行方法。

測(cè)試設(shè)計(jì)評(píng)估了一臺(tái)為客戶制造的"真實(shí)"隔離器，該隔離器不久將與一臺(tái)"真實(shí)"灌裝和封口機(jī)"集成"。首先可以在不使用直接噴射灌裝噴嘴的情況下對(duì)該隔離器進(jìn)行測(cè)試。隨后，將這些結(jié)果與安裝了新型直噴式噴嘴的同一隔離器的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。

結(jié)果如下：

H2O2噴射階段縮短（孢子減少10個(gè)菌落，殘留濃度<0.5 ppm，[由Draeger傳感器檢測(cè)到）

從之前的57分鐘減少到33分鐘(→-42%)

減少H2O2的總消耗量

從之前的773.0克降至437.0克(→-43%)

由于縮短了H2O2注入階段，因此減少了曝氣時(shí)間。總周期時(shí)間：<1.5小時(shí)（≤0.5 ppm）。

圖4：僅通過(guò)CG膜間接注射隔離器B1位置與D值的關(guān)系

通過(guò)比較操縱裝置內(nèi)39個(gè)相同BI位置的D值，也可以說(shuō)明其功效。圖4顯示的是采用先前技術(shù)的隔離器，圖5顯示的是采用直接噴射噴嘴的同一隔離器（注：填充和關(guān)閉系統(tǒng)、耙子、機(jī)器人和其他設(shè)備僅用于說(shuō)明目的。在確定D值時(shí)沒(méi)有安裝上述任何設(shè)備）。

使用以前的技術(shù)，系統(tǒng)平均D值由最壞情況位置4和20確定，系統(tǒng)平均D值分別為5.2分鐘和5.7分鐘。包含直接噴射噴嘴的隔離器內(nèi)的最壞情況位置改為BI位置37。這里的平均系統(tǒng)D值為3.3分鐘。同樣有趣的是，在第一幅圖中，沒(méi)有一個(gè)BI達(dá)到"綠色"狀態(tài)（D值小于2.0分鐘），但有6個(gè)位置被標(biāo)記為黃色（D值大于3.0分鐘）。

圖5顯示的是直接噴射噴嘴系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，大多數(shù)BI都是"綠色"。只有一個(gè)位置（BI 37）為黃色。此外，新的最壞情況位置顯示沒(méi)有潛在的產(chǎn)品接觸風(fēng)險(xiǎn)。

圖5：使用直噴時(shí)絕緣子B1位置與D值的關(guān)系

結(jié)論

當(dāng)今隔離器技術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)在于其安全性、穩(wěn)定性和可重復(fù)性。供應(yīng)商們?cè)诒Ａ暨@些優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，積極努力減少非生產(chǎn)時(shí)間，即周期時(shí)間。隨著生物制藥的崛起，對(duì)于殘留濃度非常敏感的以蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥品項(xiàng)目越來(lái)越普遍，將殘留濃度降至小于0.5 ppm已成為標(biāo)配。

通過(guò)引入新的直接注射噴嘴技術(shù)來(lái)處理H2O2，操作單元內(nèi)的新技術(shù)產(chǎn)生了積極的效果。首先，通過(guò)比較不同有效無(wú)菌測(cè)試隔離器的數(shù)據(jù)，其中一臺(tái)隔離器采用了第一版H2O2直接噴射系統(tǒng)，大大縮短了周期時(shí)間。其次，測(cè)試了一臺(tái)生產(chǎn)隔離器（處于早期階段，沒(méi)有鄰接系統(tǒng)）：與沒(méi)有直接噴射系統(tǒng)的相同生產(chǎn)隔離器相比，它展示了采用直接噴射系統(tǒng)所帶來(lái)的顯著成果。這些數(shù)據(jù)代表了直接噴射噴嘴的最終設(shè)計(jì)。

新技術(shù)的一個(gè)重要積極作用是減少了H2O2的消耗，從而降低了灌裝機(jī)和封口機(jī)表面的應(yīng)力。直接噴射系統(tǒng)可以根據(jù)開(kāi)環(huán)和雙壁設(shè)計(jì)方案進(jìn)行改裝，為隔離器提供了更加高效和可持續(xù)的解決方案。