實(shí)施新消毒計(jì)劃時(shí)需要考慮的要點(diǎn)包括設(shè)施設(shè)計(jì)、文件編制、藥劑選擇和熏蒸滅菌過程。

Eudralex第4卷規(guī)定了人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規(guī)范(GMP)指南，并包含無菌醫(yī)藥產(chǎn)品制備和生產(chǎn)的具體指南以及潔凈室必須滿足的微生物規(guī)范。有一系列工程解決方案可幫助實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)。其中尤為重要的是：設(shè)施設(shè)計(jì)、封閉系統(tǒng)處理和空氣處理系統(tǒng)。然而，盡管實(shí)施了各種工程解決方案，“人”仍然是潔凈室微生物污染的主要來源。這些設(shè)施必須由人來操作制備醫(yī)藥產(chǎn)品，這意味著GMP區(qū)域?qū)⑹冀K面臨微生物挑戰(zhàn)。因此，計(jì)劃周密的清潔和消毒方案對(duì)于任何單位遵守歐盟GMP清潔度要求都是至關(guān)重要的。

本文回顧了在實(shí)施新的清潔和消毒計(jì)劃時(shí)需要考慮的要點(diǎn)，并討論了圍繞設(shè)施設(shè)計(jì)、文件記錄、消毒劑/清潔劑的選擇以及在醫(yī)院藥房環(huán)境中使用越來越廣泛的熏蒸過程等方面的問題。

設(shè)施設(shè)計(jì)

在設(shè)計(jì)階段就應(yīng)考慮到場(chǎng)所清潔的難易程度。需要考慮的細(xì)節(jié)包括

地面、墻壁和天花板應(yīng)光滑、不透水、防污。

地板顏色的選擇應(yīng)使灰塵和劑量在表面上清晰可見。例如，在片劑設(shè)施中，應(yīng)將各種片劑放在地板樣品上，以測(cè)試地板的顏色/圖案不會(huì)掩蓋任何藥物。

地板與墻壁和天花板與墻壁接縫處的鑲邊。

沒有可能沉積灰塵的壁架或縫隙。

盡量減少生產(chǎn)區(qū)的非必要設(shè)備，如辦公桌和櫥柜。

文件記錄

應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)操作程序中記錄足夠詳細(xì)的清潔方法，以便不同清潔操作人員的操作保持一致。例如，說某件設(shè)備應(yīng)"拿到清潔區(qū)用酒精擦拭"就不夠詳細(xì)。

清潔程序應(yīng)在任何清潔驗(yàn)證計(jì)劃開始之前制定。必要時(shí)，程序應(yīng)區(qū)分不同的清洗要求：

同一產(chǎn)品和強(qiáng)度的不同批次之間，即在一個(gè)活動(dòng)中。

同一產(chǎn)品的不同批次之間。

不同產(chǎn)品或不同強(qiáng)度之間。

計(jì)劃內(nèi)或計(jì)劃外停機(jī)后，如計(jì)劃內(nèi)維護(hù)、校準(zhǔn)或溢出。

地板、墻壁和天花板（以及區(qū)域內(nèi)的任何其他物品，如電腦、打印機(jī)和工藝設(shè)備，如隔離器、層流氣流柜、生物安全柜等）的清潔程序。程序應(yīng)包括

需要清潔的設(shè)備或區(qū)域的詳細(xì)信息。

清潔頻率，如每天、每周等。

清潔操作的責(zé)任。

在較大的設(shè)施中，清潔操作的位置（如在工藝區(qū)或清洗區(qū)）。

清潔步驟的順序。

使用的清潔劑及其濃度。

用于清洗或烘干的抹布類型（例如，一次性非纖維脫落抹布）。

說明應(yīng)檢查設(shè)備，以確保設(shè)備清潔、干燥、無任何清潔劑殘留。

明確要求填寫記錄的說明。

設(shè)備應(yīng)如何清潔，干燥的設(shè)備應(yīng)如何貼標(biāo)和存放。

區(qū)域的狀態(tài)標(biāo)識(shí)，這尤其適用于大型設(shè)施和在生產(chǎn)人員不在的情況下進(jìn)行清潔的場(chǎng)所。

清潔劑/消毒劑

Eudralex中對(duì)清潔劑有明確但最低限度的規(guī)定。該準(zhǔn)則規(guī)定，"用于清潔A級(jí)和B級(jí)區(qū)域的清潔劑在使用前應(yīng)無菌，配制好的消毒劑應(yīng)保存在先前清潔過的容器中，并在當(dāng)?shù)爻绦蛞?guī)定的期限內(nèi)儲(chǔ)存"。

消毒劑的輪換

不過，有一條準(zhǔn)則在潔凈室操作員中引起了很大爭(zhēng)議，那就是消毒劑的輪換做法。該準(zhǔn)則規(guī)定，"在使用消毒劑時(shí)，應(yīng)使用一種以上的消毒劑。應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以發(fā)現(xiàn)耐藥菌株的發(fā)展"。雖然輪換或使用一種以上清潔劑的優(yōu)點(diǎn)已被潔凈室操作人員廣泛認(rèn)可和接受，但微生物學(xué)家和質(zhì)量保證人員經(jīng)常討論輪換消毒劑對(duì)最大限度地減少耐藥菌株發(fā)展的好處。經(jīng)過深思熟慮的良好輪換系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)包括

以生產(chǎn)設(shè)施中發(fā)現(xiàn)的微生物分離物范圍為重點(diǎn)，輪換使消毒單位能夠用適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品做出相應(yīng)的反應(yīng)。消毒劑的輪換通常是先用一種非氧化產(chǎn)品，如苯酚或季銨鹽化合物，再用一種殺孢子劑，如二氧化氯或過氧化氫。

單一的非氧化劑往往不具備根除設(shè)施中所有微生物種類所需的活性范圍。例如，霉菌可能比無性繁殖的細(xì)菌更難控制，因此最好有另一種具有不同作用方式或活性的選擇（殺孢子劑或非殺孢子劑）。

如果所選消毒劑中的一種比另一種殘留更多，則可選擇輪換方案（優(yōu)先選擇殘留最少的消毒劑，少用另一種）。

輪換使用還可以減輕腐蝕和其他材料兼容性問題（更經(jīng)常地使用腐蝕性最小的消毒劑）。

一種消毒劑可能比另一種消毒劑具有更好的表面活性劑特性（例如，它可以清潔和消毒），因此，如果工藝殘留物是一個(gè)問題，它可以提供多種選擇。

輪換使用可為可能的健康和安全原因或其他非特定問題提供選擇，例如操作員的偏好（例如刺鼻的氣味）。

成本。

最重要的是，雖然提到了輪換或使用一種以上的消毒劑，但沒有說明輪換的頻率，而使用一種以上經(jīng)過驗(yàn)證的清潔劑或消毒劑可以利用上述優(yōu)點(diǎn)。

抗藥性的產(chǎn)生是一個(gè)實(shí)際問題，還是被認(rèn)為是一個(gè)問題？

Murtough等人1在一篇有趣的文章中認(rèn)為，造成這種混淆的一個(gè)主要原因是用戶將抗生素的功效與消毒劑的功效相比較。支持輪換原則的人認(rèn)為，生物殺滅劑可能會(huì)產(chǎn)生抗藥性（他們提供了支持這一觀點(diǎn)的證據(jù)），而且在某些情況下，生物本身就對(duì)某些類型的化合物有抗藥性，因此輪換可以防止這些生物被選擇，從而給人產(chǎn)生抗藥性的印象。針對(duì)輪換原則提供的證據(jù)聲稱，大多數(shù)殺菌劑（與抗生素不同）對(duì)細(xì)菌細(xì)胞有廣泛的影響，有多個(gè)作用位點(diǎn)，而大多數(shù)抗生素有非常特殊的作用模式，同樣在潔凈室中，不太可能有大量的生物存在，細(xì)胞間的相互作用有助于自發(fā)突變或質(zhì)粒轉(zhuǎn)移。他們的結(jié)論是，"沒有明確的使用證據(jù)支持殺菌劑輪換的價(jià)值"。Martinez區(qū)分了普通消毒劑（殺滅微生物作用缺乏特異性的制劑）和"類抗生素"消毒劑（像抗生素一樣有專門的細(xì)胞靶標(biāo)的制劑），并得出結(jié)論："輪用普通消毒劑和殺孢子劑有助于確保細(xì)菌孢子不會(huì)在生產(chǎn)和無菌區(qū)域存活。但輪換使用普通消毒劑，如基于苯酚衍生物（三氯生除外）、醛類和氧化劑的消毒劑，是沒有科學(xué)依據(jù)的。但如果使用抗生素類消毒劑，則必須輪換使用。

通常情況下，大多數(shù)醫(yī)院機(jī)構(gòu)已經(jīng)取消了消毒劑與消毒劑之間的輪換使用，取而代之的是常規(guī)使用廣譜消毒劑，同時(shí)輔以比消毒劑使用頻率更低的殺孢子劑。這種輪換策略超出了一種消毒劑對(duì)另一種消毒劑的潛在效力。典型的消毒劑可在較高的數(shù)量（通常10分鐘可殺死106個(gè)生物）下對(duì)更多的無性細(xì)胞進(jìn)行廣譜殺滅。冷殺菌劑/殺孢子劑即使在微生物數(shù)量非常高的情況下也能保證不產(chǎn)生任何微生物，但其功效非常依賴于非常長(zhǎng)的接觸時(shí)間，即通常大于10分鐘。如果微生物含量較低（低于103個(gè)），則在5分鐘的短接觸時(shí)間內(nèi)就能發(fā)揮作用。

使用清潔劑/消毒劑的理由

在一些情況下，清潔劑和消毒劑的選擇是基于歷史原因，然后成為公認(rèn)的做法；這種情況應(yīng)該受到質(zhì)疑。不合理使用清潔劑和消毒劑的做法是不可取的，因?yàn)檫@樣做會(huì)給設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品帶來潛在的污染。使用清潔劑或消毒劑的主要理由是沒有清潔劑就無法進(jìn)行清潔。

應(yīng)盡可能避免或至少減少在產(chǎn)品接觸表面直接使用清潔劑和消毒劑。不過，在某些情況下（如清潔油膩的設(shè)備）可能需要使用清潔劑或消毒劑。當(dāng)確定需要清潔劑或消毒劑時(shí)，在選擇和使用前必須考慮一系列步驟。這些步驟是

必須對(duì)清潔劑或消毒劑進(jìn)行驗(yàn)證，并在可能的情況下，在使用前對(duì)常見的分離生物進(jìn)行測(cè)試。

必須考慮清潔效率，這與所選藥劑的類型（如非離子、陽離子、陰離子）有關(guān)。無泡劑更受歡迎，因?yàn)樗鼈兒苋菀妆磺宄?/p>

應(yīng)考慮與設(shè)備的兼容性以及表面（如密封件）的吸收性。

對(duì)于清潔劑，最好在產(chǎn)品接觸區(qū)域使用無毒的清潔劑。

如果要輪換使用，還需要考慮不同藥劑之間的兼容性。

一般來說，最適合使用的清潔劑/消毒劑是那些成分最簡(jiǎn)單（如不含色素和香料）的清潔劑/消毒劑，以及那些供應(yīng)商愿意提供全面的內(nèi)部驗(yàn)證和產(chǎn)品特性詳情的清潔劑/消毒劑。

消毒劑的種類

消毒劑的種類繁多，其中有幾種消毒劑具有清潔功能，無需在使用消毒劑前進(jìn)行清潔。最常用的消毒劑如表1所示。

表1

最常見的消毒劑組合是兩性表面活性劑與季銨鹽化合物的輪換使用。氯基消毒劑和過氧化氫都是強(qiáng)氧化劑和殺孢子劑，一般不經(jīng)常使用，最常用的是在GMP區(qū)域進(jìn)行計(jì)劃的預(yù)防性維護(hù)或設(shè)備維修工作后使用。

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SPORIS?舒博牌消毒劑產(chǎn)品是一系列采用舒博無菌控制解決方案的無菌高效殺孢子劑和消毒劑，涵蓋了醇類、過氧化氫、復(fù)方過氧化物和復(fù)方季銨鹽等多種類型。適用于多個(gè)領(lǐng)域的潔凈環(huán)境，包括制藥、生物、醫(yī)療器械工業(yè)等。這些消毒劑具有安全、高效、無殘留或者低殘留的特性，能夠廣譜滅殺細(xì)菌孢子、真菌孢子、細(xì)菌、放線菌、分支桿菌、酵母菌、霉菌和病毒，而不對(duì)產(chǎn)品本身造成傷害。可隨貨一并發(fā)送分析證書、輻射證書、LAL測(cè)試報(bào)告和無菌測(cè)試報(bào)告。

另一種越來越受歡迎的消毒（去污）方法是熏蒸。傳統(tǒng)的熏蒸方法是使用甲醛，但出于健康和安全考慮，現(xiàn)在已被其他氣體取代，如氣化過氧化氫（VHP）。VHP是最常用的熏蒸氣體，因?yàn)?/p>

它能在低溫下產(chǎn)生高光譜的殺滅活性。

它能分解成氧氣和水，消除表面和產(chǎn)品接觸部分的殘留物問題。

市場(chǎng)上有許多殺菌裝置，但殺菌周期通常分為四個(gè)階段：

除濕：降低要熏蒸的外殼或房間的相對(duì)濕度。

調(diào)節(jié)：使過氧化氫蒸汽達(dá)到所需濃度的階段。

生物凈化：達(dá)到所需濃度后，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)保持過氧化氫蒸氣濃度，以達(dá)到凈化目的，以及

通氣：將過氧化氫蒸汽排出圍欄或房間的階段。

周期時(shí)間因初始溫度和濕度、外殼類型、尺寸和配置以及負(fù)載而異。該過程通常是完全自動(dòng)化的，大多數(shù)系統(tǒng)都會(huì)監(jiān)控和記錄重要的循環(huán)參數(shù)。

VHP汽化系列-杭州美卓生物科技有限公司

醫(yī)院藥劑師在選擇用于GMP區(qū)域清潔和消毒的藥劑時(shí)有多種選擇。有效的清潔方案是在納入設(shè)施設(shè)計(jì)、考慮到設(shè)施內(nèi)執(zhí)行的流程并納入員工定期培訓(xùn)計(jì)劃后實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)家的參與對(duì)于確定最常分離的微生物污染物以及隨后選擇活性消毒劑非常重要。

參考資料

《歐盟委員會(huì)。歐盟藥品管理規(guī)則》（Eudralex）。第4卷。歐盟人用和獸用醫(yī)藥產(chǎn)品良好生產(chǎn)規(guī)范指南。Annex I,manufacture of sterile medicinal products(November 2008).

2.Murtough SM et al.J Hosp Infect 2001;48(1):1-6.

Martinez J.Pharm Tech 2009;33(2):58-71.??